ГОСТ Р 52249—2004
точной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Для каждого метода
следует определить его воспроизводимость. Предельнодопустимые количества остатковдолжны быть реальными,
достижимыми, обоснованными и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельно допустимые
уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической
или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента.
12.75 Для процессов, в которых существует ограничение на общее микробное загрязнение или уровень
эндотоксинов в АФС. или других процессов, в которых такое загрязнение может представлятьопасность (например,
при производстве нестерильных АФС. используемых в производстве стерильных препаратов), аттестация (валида
ция) очистки (дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня загрязнения по микроорга
низмам и эндотоксинам.
12.76 После проведения аттестации (валидации) методы очистки должны контролироваться с определенной
периодичностью для подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании в текущем произ
водстве. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а там. где это допускается. — с
помощью визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определять большие скопления загрязнений на
малых площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.
12.8 Аттестация (валидация) аналитических методов
12.80 Следует предусматривать аттестацию (валидацию) аналитических методов, за исключением фарма
копейных или других утвержденных методов. В каждом конкретном случав следует подтвердить и оформить
документально пригодность каждого применяемого аналитического метода.
12.81 При аттестации (валидации) методов следует проверять характеристики, включенные в Руководство
ICH по валидации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при аттестации (валидации) анали
тических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС.
12.82 Перед началом аттестации (валидации) аналитических методов следует провести аттестацию (вали
дацию) соответствующего аналитического оборудования.
12.83 Протоколы всех изменений, вносимых в аттестованный (валидированный) аналитический метод, сле
дует сохранять. В протоколах должны быть указаны причина, из-за которой было сделано изменение, и данные,
подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соот
ветствуют характеристикам аттестованного метода.
13 Контроль изменений
13.10 На предприятии должна быть введена и документально оформлена система контроля изменений,
способных повлиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФС.
13.11 Документальное оформление, рассмотрение и утверждение изменений в сырье, спецификациях, ана
литическихметодах, помещениях, вспомогательныхсистемах, оборудовании (в т. ч. в компьютерном оборудовании),
технологических стадиях, печатных и упаковочных материалах и компьютерных программах должны выполняться по
утвержденным инструкциям.
13.12 Всепредложения поизменениям, касающимся соблюдения требований настоящегостандарта.должны
быть подготовлены, рассмотрены и согласованы соответствующими подразделениями и отделом(ами) службы
качества.
13.13 Следует оценивать возможное влияние предложенных изменений на качество промежуточных продук
те» иАФС. При этом гложет проводиться классификация измененийдля определения обьема работ при аттестации.
Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные и существенные) в зависимости от их
характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить
и обосновать, какие дополнительные испытания и аттестационные (валидационные) исследования необходимы
для подтверждения возможности изменений в аттестованном (валидированном) процессе.
13.14 При внесении изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание
которых влияют эти изменения.
13.15 После внесения изменений следует оценить качество первых серий продукции, произведенных или
испытанных с учетом этих изменений.
13.16 Следует оценить возможность влияния критических изменений на установленные сроки годности или
дату повторного контроля. При необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС. произведенных по
модифицированному процессу, могут быть включены в программу ускоренного определения стабильности и’или в
программу непрерывного контроля стабильности.
13.17 Все производители готовых лекарственных средств, которым поставляются АФС. должны быть изве
щены об изменениях, прошедших в установленных методах производства и контроля качества, способных оказать
влияние на качество АФС.
14 Отклонение и переработка материалов
14.1 Отклонение
14.10Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и АФС. не удовлетворяющих требованиям
спецификаций, и поместить их на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь
направлены в производство или на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательное размещение об
использовании (утилизации) отклоненных материалов должно быть оформлено документально.
94