ГОСТ Р 52249—2004
организмов. Следует обратить внимание на то. что могут существовать и дополнительные стадии (например,
физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса. Используемые исходные
материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность роста микробных загрязне
ний. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФС или промежуточного продукта на
определенных стадиях производства может потребоваться контроль микробного, вирусного загрязнения и/или
уровня эндотоксинов в такой продукции.
18.14 Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на всех стадиях производствадолжен быть
установлен надлежащий контроль. Так как это Руководство начинается со стадии культивирования клеток (фер
ментации), предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток)должны проводиться при наличии надлежа
щего внутрипроизводственного контроля. Настоящее Руководство охватывает процесс культивирования (фермен
тации) клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в
производстве.
18.15 Для сведения риска загрязнения к минимуму следует использовать необходимое оборудование и
проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля
окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая
система).
18.16 В целом, технологический контроль должен учитывать:
- поддержание в рабочем состоянии рабочего банка клеток:
- правильную инокуляцию и развитие культуры клеток;
- контроль критических рабочих параметров во время ферментации’ культивирования клеток;
- непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культи
вирования клеток) и продуктивности;
- методики сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточного дебриса и компонентов
питательной среды с одновременной защитой промежуточного продукта или АФС от загрязнения (в частности,
микробиологического характера) и потери качества;
- непрерывный контроль микробного загрязнения и, при необходимости, уровня эндотоксинов на определен
ных стадиях производства, и
- вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в соответствующей нормативной документации
(Руководстве ICH Q5A иКзчество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения био
технологических продуктов, произведенных из клетокчеловеческого иживотного происхождения»
(Q u a lity o f B io te c h
n o lo g ic a l P ro d u c ts : V ira l S a fe ty E v a lu a tio n o f B io te c h n o lo g y P ro d u c ts D e riv e d fro m C e ll L in e s o f H u m a n o r A n im a l O rig in )).
18.17 Должно быть показано удаление остатков среды, белков клетки-хозяина, других примесей и загрязне
ний. связанных с технологическим процессом.
18.2 Поддержание банков клеток и ведение протоколов
18.20 Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами, имеющими на это полномочия.
18.21 Банки клетокдолжны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддержание
жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.
18.22 Следует вести исохранять протоколы использования образцов из банков клетоки условия иххранения.
18.23 Банки клетокдолжны периодически проходить контроль пригодности их использования.
18.24 Более подробная информация по содержанию банков клеток изложена в соответствующей норматив
ной документации (Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика
клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/биологических продуктов»
(Q u a lity o f
B io te c h n o lo g ic a l P ro d u c ts : D e riv a tio n a n d C h a ra c te riz a tio n o f C e lt S u b s tra te s U s e d fo r P ro d u c tio n o f B io te c h n o lo g ic a l/B io -
lo g ic a l P ro du cts).,
18.3 Культивирование клеток (ферментация)
18.30 Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех случаях, когда необходимо добавлять
клеточные субстраты, среды, буфер и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий
перенос илидобавки (среды, буфер) производятся в открытых сосудах, для снижения риска заражениядолжны быть
разработаны и применяться соответствующие методики и контроль.
18.31 Если микробное загрязнение может оказать влияние на качество АФС, манипуляции с использованием
открытых сосудов следует проводить в стерильных боксах или других устройствах, обеспечивающих контроль
условий окружающей среды.
18.32 При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать
специальные меры предосторожности.
18.33 Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температуры.
pH. скорости перемешивания, добавления газов, давления), который позволяет гарантировать соответствие усло
вий установленным параметрам процесса. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность
(для большинства культивируемых клеток) и их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические
параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры можно не контролиро
вать (например, жизнеспособность клеток).
98