ГОСТ ИСО 10993-7— 2016
Допустимый предел AL:
- фактор пользы (BF) = 1 (стандартно© значение);
- AL = ТЕ - BF или AL = 175 мг/сут ■1 илиAL = 175 мг/сут или 175 мг/изделие.
После анализа этого допустимого предела было определено, что будет крайне маловероятным, что человек
может быть под воздействием такого количества ЭГ при ограниченном контакте с медицинскими изделиями.
1.2.3 Длительное воздействие
Предел длительного воздействия для ЭГ основан на анализе данных субхроничвской токсичности и репро
дуктивных эффектов (тератогенность. доминантная летальность и репродуктивная токсичность), вызванных у жи
вотных (см. I42J. [55). [67]. [115J, [122]. [137]. [149]. [150J. [152]. [153]. [164]. [185]. [203] и [204]).
В оральных и парентеральных исследованиях повторной дозы различной продолжительности периодами до
157 дней ЭГ произвел разнообразные негативные эффекты, происходящие в основном его метаболизма с окса
латом. включающие оксалурию. повреждения почек (нефроз, расширение канальцев, воспаление),
повышенные мочевинный азот и креатинин, почечные кристаллы, кристаллы мозга, сниженный рост,
центродолевую дегенера цию печени, сдвиг в лейкоцитах к нейтрофилам, а также повышенное содержание
паренхиматозных клеток кост ного мозга и эктопический гематопоэз. Дозировки были в диапазоне от 50 до
2200 мг/кг или более. Исследования рвпродуктивности включали исследования тератологии, в которых ЭГ
вводился в различные временные периоды гестации и общие исследования, в которых оценивали эффект ЭГ
на фертильность, репродуктивную функцию, тератогенность и фетальное развитие, а также потенциал ЭГ
вызывать доминантные летальные эффекты. По следние исследования по длительности включали несколько
поколений.
Дозировки были а диапазоне от 40 до 5000 мг/кг или более. В тератологических исследованиях (все прово
дились с оральным введением) ЭГ привел к токсичности материнского организма, эмбриональной токсичности,
фетальной токсичности и аномалиям в тканях скелета и внутренних органов при дозировках свыше 150 мг/кг. В
исследованиях нескольких поколений (также проводимые только оральным введением) дозировка в 1840 мг/кг
(вычисленная по исследованию, в котором ЭГ вводился при концентрации в 0.5 % в питьевой воде (см. [97]) не
произвела никаких негативных эффектов, а для признаков фетальной токсичности (сниженный вес детенышей),
эмбриональной токсичности (сниженная численность потомства) и тератогенности потребовалась дозировка свы ше
1000 мг/кг.
Анализ данных показал, что уровни ЭГ без наблюдаемого эффекта для периодов длительного воздействия,
то есть от 1до 30 сут. были сопоставимы вне зависимости от пути воздействия на конкретные органы-мишени или
репродуктивную функцию. Животные были немного более чувствительны к общей системной токсичности ЭГ. чем
к его способности производить негативные изменения в рвпродуктивности. Для обеспечения большей защиты
пациента, была использована самая низкая NOEL. 50 мг/кг, полученная в исследовании подкожной токсичности у
собак (см. [203]). в качестве основы для вычисления допустимого предела при длительном воздействии следую
щим образом;
NOAEL = 50 мг/кг/сут.
Факторы неопределенности UF;
- UF1 (индивидуальная вариативность человека) = 10 (стандартное значение);
- UF2 (межвидовая вариация) = 5 (сходный ответ);
- UF3 (качество/релевантностъ данных) = 1 (релевантные данные).
Модифицирующий фактор MF;
- MF = UF1 • UF2 ■UF3 или MF = 10 • 5 ■1 или MF = 50;
NOAEL50 мг/кг/д
- TI =
-----------
или TI =
---------------
или TI = 1.0 мг/кг/сут.
MF50
Фактор утилизации UTF:
- UTF = (фактор сопутствующего воздействия) • PEF (фактор пропорционального воздействия);
- CEF = 0.2 (стандартное значение);
- PEF = 1 (стандартное значение);
- UTF = 0.2.
Переносимое воздействие ТЕ;
- ТЕ = TI ■BW • UTF или ТЕ = 1.0 мг/кг/сут • 70 кг •0.2 или ТЕ = 14 мг/сут.
Допустимый предел AL:
- фактор пользы (BF) = 1 (стандартное значение);
- AL = ТЕ - BF илиAL = 14 мг/сут • 1 или AL = 14 мг/сут или 420 мг/издвлие.
I.2.4 Постоянное воздействие
Предел постоянного воздействия был основан на анализе данных хронической токсичности и канцероген-
ности (см. [24], [25]. [41], [116] и [129]). В этих исследованиях крысы, мыши и обезьяны получали ЭГ в корме два
или три года, а крысы получали ЭГ путем подкожной иньекции дважды в неделю по меньшей мере в течение года.
В исследованиях орального воздействия животные продемонстрировали почечные изменения (склероз, кальци
фикация. нефрит, гиперплазия клеток почечного канальца), отложение оксалата, повышенные мочевинный азот
52