ГОСТ ИСО 10993-7— 2016
Приложение G
(справочное)
Установление предельны х значений для ЭО
G.1 Общие положения
Подход, описанный в ISO 10993-17, был использовандля получения значений ограниченного, длительного и
постоянного переносимого потребления TI для ЭО. Отдельные значения TI не вычислялись для разных путей воз
действия. Полученные значения TI для ЭО были преображены в значениядопустимого предела и предела изделия
и сравнены с предельными значениями, приведенными в ISO 10993-7. Для категории ограниченного воздействия
были приняты полученный TI и соответствующий предел изделия из представленной здесь оценки. Для категорий
длительного и постоянного контакта были сохранены существующие пределы из издания 1995 года, хотя полу
ченные значения TI и соответствующие пределы изделия из представленной оценки поддерживают более высокие
уровни. Обоснованием для сохранения текущих пределов служит успешная клиническая история после принятия
издания 1995 года и способность производителей соответствовать этим пределам. Кроме того, на данный момент
не существует клинической или производственной причины для повышения существующих пределов для катего
рий длительного и постоянного контакта до уровней, поддерживаемых описанной в настоящем стандарте оценкой.
В категории ограниченного/длительного воздействия TI в 0,3 мг/кг/сут было получено, основываясь на ре
зультатах [82]. [83], [84], [169]. [170] и [171]. Данные этих исследований ранее использовались в качестве поддержки
для предела длительного воздействия ЭО. Модифицирующий фактор MF — 30 был применен к данным, основы
ваясь на UF1 — 30 для учета межиндивидуальной вариабипьности и UF2 в 1 для учета межвидовой разницы в
действенности. Предоставлено обоснование выбора значений для UF1 и UF2.
В категории постоянного воздействия TI в 0,02 мг/кг/д было получено, основываясь на канцерогенных эф
фектах, и было выведено, используя моделирование доза-ответ человеческих данных. Другие подходы к оценке
канцерогенного риска были также исследованы для получения TI на основе рака.
Нвканцерогенный TI постоянного воздействия в 0.03 мг/кг/д может быть получен, основываясь на негативном
влиянии на сперматогенез, наблюдаемом после длительного ингаляционного воздействия ЭО на макак Cynomolgus
(см. [107], [108] и [109]) и MF — 60. MF, использованный для получения неканцерогенного Т1 при постоянном воз
действии включает UF3 для экстраполяции LOAEL в NOAEL
G.2 Введение
С момента публикации настоящего стандарта появились новые данные о негативном влиянии ЭО на челове
ка и экспериментальных животных. Дополнительно появилисьданныедля снижения неопределенности при оценке
относительной чувствительности человека и экспериментальных животных к этому соединению и
вариативности ответа среди человеческой популяции на ЭО. Кроме того, появились новые инструменты
(например, ориенти ровочная доза и фармакокинетическое моделирование на физиологической основе),
позволяющие более точно оценить риск воздействия ЭО. Эта оценка риска служит основой выбора TI.
используемого 8 настоящем стандарте.
G.3 Методы
G.3.1 Общие положения
Подход, описанный в ISO 10993-17, был использован для получений значений TI для ЭО при различной про
должительности воздействия.
Существует возможность, что пациент будет в контакте с ЭО, выделяемым медицинскими изделиями при
коротких или долгих сроках: в результате следует выводить значения ограниченного/длительного и постоянного TI
для данного соединения. Дополнительно пациенты могут контактировать с ЭО различными путями воздействия.
Хотя обычно пациенты контактируют с ЭО парентеральными путями воздействия в клинических условиях, суще
ствует очень мало данных по токсичности для получения значений TI для этих путей воздействия. Напротив, су
ществует обширная база данных по воздействию ЭО на экспериментальных животных и человека ингаляционным
путем. Для использования этого богатого источника данных ингаляционной токсичности для установления парен
теральных значений TI для ЭО, был разработан метод экстраполяции дозы ЭО для сщного способа введения на
дозы ЭО для другого способа введения для получения предполагаемых значений внутренней дозы после ингаля
ционного воздействия.
G.3.2 Экстраполяция дозы ЭО для одного способа введения на дозы ЭО для другого способа введе
ния
Для ЭО проводили достаточно большое количество исследований, однако только относительно небольшая
часть из них касалась оценки парентеральных путей воздействия. Тем не менее известна степень, с какой абсор
бируется ЭО после ингаляционного воздействия, следовательно, должно быть возможным примерно вычислить
внутреннюю дозу ЭО, основываясь на знании концентрации воздействия ЭО о степени, в какой соединение абсор
бируется через дыхательные пути.
30