ГОСТ ИСО 10993-7— 2016
Стандартное знамение UF1 = 10 применяют у человека для индивидуальной изменчивости, так как значение
вычислено из среднего значения для животных и предположения, что вариативность будет такой же у человека.
Значение UF2 = 1для межвидовой вариации основано на понимании [80] и [81J, обозначающих, что низкие
концентрации ЭХГ детоксифицируются в печени конъюгацией глутатиона в S-карбоксиметилглутатион. Детокси
фикация поддерживается, пока в наличии достаточные концентрации глутатиона. При более сильном воздействии
ЭХГконцентрации глутатиона будут сокращены, что приведет к общей явной токсичности. Так как животные и чело век
имеют этот сходный механизм детоксификации, а концентрация в 6,4 мг/кг.’сут приводит к NOAEL, то значение UF2
соответственно установлено равным 1.
Значение UF3. равное 1, также установлено, учитывая релевантность и надежность данных:
a) Модифицирующий фактор MF:
- MF = UF1 • UF2 • UF3: или
- MF= 10- 1 • 1 = 10;
- Tl = NOAEL-MF. или TI = 6.4 мг/кг/сут/10 = 0.64 мг/кг/сут.
b
) Фактор утилизации UTF.
- UTF = CEF (фактор сопутствующего воздействия) • PEF (фактор пропорционального воздействия):
- CEF = 0.2:
- PEF = 1:
- UTF = 0.2 • 1 = 0.2.
c) Переносимое воздействие ТЕ:
- ТЕ = TI • BW • UTF;
- ТЕ = 0.64 мг/кг/сут • 70 кг ■0.2 = 9 мг/сут.
d) Допустимый предел AL:
- Это смещение включает применение фактора пользы BF посредством положений ISO 10993-17на индиви
дуальной основе. Вданном случав достижение ТЕ возможнодля ЭХГ. и следовательно. BF принимает стандартное
значение, равное 1. Допустимый предел вычисляют следующим образом:
- допустимый предел = ТЕ 8F:
- AL = 9 • 1 = 9 мг/сут при воздействии менее чем 24 ч;
- предел приемлем в контексте NOAEL. вычисленных по данным хронической’репродуктивной токсичности,
основанных на низкой NOAEL в 6.4 мг/кг/сут для 70-килограммового взрослого для повторного введения.
Н.4.1.2 Предел длительного воздействия
Предельное значение при воздействии от 24 ч до 30 сут составляет 3.8 мг/сут и не должно превышать 9 мг
для отдельно взятых суток или 114 мг/мес (3.8 мг • 30 сут). В основе этого предельного значения лежат данные
по изучению подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию (тератогенность). полученные для
животных нескольких видов. Эти данные приводят многие исследователи (см. [8]. [10]. [18]. [38]. [83]. [85]. [103].
[145] и [203]). При многократных оральном и парентеральном введениях, продолжавшихся различные периоды
времени вплоть до 403 сут. ЭХГ оказывал разнообразные вредные эффекты, включая летальный исход (сопрово
ждающийся увеличением массы отдельных органов, явлением мускатной печени, геморрагией в ткани надпочеч
ников, геморрагией в ткани гипофиза, кровоизлияниями в желудочно-кишечный тракт, миокардитами, гиперемией
щитовидной железы, застойными явлениями в легких, наблюдавшимися в одном исследовании), уменьшение
массы тела и замедление роста, увеличение массы мозга, надпочечников, почек, легких и щитовидной железы,
небольшое уменьшение и повреждение яичек, рвоту, уменьшение гемоглобина, гематокритного числа и гемато-
крита. повреждения печени, эктопический гемопоэз, гиперплазию костного мозга, а также сдвиг лейкоцитарной
формулы в сторону образования лимфоцитов. Дозы варьировались от 2.7 до 93 (мг/кг)/сут и более. Изучение
влияния на репродуктивную функцию включало в себя исключительно тератологические исследования, в кото
рых ЭХГ вводили на разных стадиях беременности. В этих исследованиях ЭХГ оказывал токсическое действие на
материнский организм, проявлял фетотоксическое действие и в одном из исследований приводил к увеличе нию
пороков развития плода. Последний эффект проявлялся только в потомстве мышей, которым вводили ЭХГ
внутривенно в дозе 120 (мг/кг)/сут. Данная доза соответствует области острой летальности [80]. Результирующие
данные, которые положены в основу расчета предельного значения при длительном воздействии, представлены
в таблице Н.2.
Т аб лиц а Н.2 — Данные, использованные для установления предела длительного воздействие для ЭХГ
Вид исследования
Доза NOEL, орально
Доза NOEL, парентерально
(мг/кг)/сут [ссылка]
Субхроническая токсичность
13
1145]
2.7, пропорционально рассчитанное
от 6.4 три раза в неделю [103]
Изучение влияния на репродук-
тивную функцию
50
[38]
9
[83]
46