ГОСТ ИСО 10993-7— 2016
G.4.3.1.2.2 Роль полиморфизма GSTT1 в вариативное™ ответа человеческой популяции на ЭО
Частота нулевого генотипа GSTT1 может достигать 54 % в некоторых популяциях (см. [6]). но большинство
научных докладов сообщает о значениях в диапазоне от 17 % до 25 % (например. (158]) в зависимости от популя ции.
Так как нулевой генотип GSTT1 связан со сниженной активностью фермента GSTT1. значительный процент
популяции может находиться в группе повышенного риска негативных эффектов, связанных с ЭО.
Нулевой генотип GSTT1оказывает особое влияние на уровни аддуктов гемоглобина у лиц, подвергшихся ЭО
(см. таблицу G.4).
Т аб лиц а G.4 — Эффект полиморфизма GSTT1 на уровни аддуктов гемоглобина в коньюгаторных и неконьюга-
торных популяциях
Исследование
Средняя разница
о
ответе между популяциями GSTT1* и нулевым GSTT1
[53]
3
[130]
2
[182]
1.5
[50]
1.5
[205]
2.1
Результаты, приведенные в таблице G.4. предполагают, что популяции с нулевым генотипом GSTT1 имеют
внутреннюю дозу ЭО в полтора-три раза выше, тем не менее сравнение средней разницы между двумя популя
циями недооценивает разницу между дозой, связанной со средним ответом в GSTT1+ и нижнем процентиле по
пуляции нулевого GSTT1.
Хотя данные показывают ясную зависимость экспрессии GSTT1 от уровней аддуктов гемоглобина у лиц. под
вергшихся ЭО, данные по влиянию полиморфизма GSTT1на индукцию СХО неоднородны. Халлиер [64] сообщает,
что индукция СХО в периферических лимфоцитах лиц с нулевым GSTT1 была гораздо выше, чем в GSTT1; тем не
менее Шродер (163] и Винке [202] сообщают об очень скромных повышениях в фоновых уровнях СХО у лиц с
нулевым GSTT1 по сравнению с носителями генотипа GSTT1. В сочетании эти результаты предполагают, что по
лиморфизм GSTT1 ведет к повышенным уровням аддуктов Hgb. но лишь скромно увеличивают генотоксические
эффекты ЭО у слабых конъюгатов.
Важно отметить, что нулевой генотип GSTT1 связан с повышенным риском определенных видов рака (напри
мер. [48] и [207]). но необязательно с видами рака, связанными с воздействием ЭО.
G.4.3.1.2.3 Роль полиморфизма эпоксидтдролазы в вариативности ответа человеческих популяций на ЭО
Так же как и GSTT1. экспрессия ЕН полиморфически выражается в человеческой популяции (см. [69] и [144]),
в результате вариа™вность в активности ЕН у человека может быть значительной. Например, Мвртес [123] обна
ружил 63-кратную вариативность в метаболизме субстрата ЕН образцами печени человека; тем не менее 90 %
образцов отклонялись менее чем на фактор 3 от медианы. Киттерингэм и др. [90] суммировали влияние полимор
физма ЕН на активность ЕН в человеческой популяции, отмечая, что: «При обобщении результатов этих иссле
дований кажется, что ни у одного человека не отсутствует полностью HYL1 (микросомальная эпоксидгидролаза),
но существует некоторая степень индивидуальной вариативности в гепатической активности, хотя большинство
популяции охватывает 10-кратный диапазон».
Если весь диапазон активности ЕН в человеческой популяции (включая слабых и быстрых метаболизаторов)
может быть охвачен фактором 10. разница в активности между средним показателем популяции и самыми слабы ми
метаболизаторами. возможно, может быть описана фактором 5, в зависимости от формы распределения.
Вариативность в активности ЕН. наблюдаемой в человеческой популяции, была связана с повышенным
риском некоторых видов рака, но не обязательно с видами рака, связанными с воздействием ЭО. Например,
МакГлинн и др. [121] наблюдали двукратное повышение гепатоиеллюлярных карцином в китайском населении с
полиморфизмом, который привел к сниженной активности ЕН. Дополнительно сниженная способность мегабо-
лизировать эпоксиды эпоксидгидролазой была связана с повышенным риском синдрома фетального гидантонна и
других токсичностей, связанных с применением антиконвульсантов (см. [93]). Предположительно, так как ЭО
детоксифицируется путем ЕН. лица со сниженной активностью ЕН в результате сниженной полиморфической экс
прессии фермента могут быть в труппе повышенного риска негативных эффектов, связанных с ЭО. по отношению к
лицам в популяции, которые эффективно метаболизируют эпоксиды.
G.4.3.1.3 Ингибирование ферментов детоксификации ЭО
G.4.3.1.3.1 Ингибирование при болезненных состояниях
Активность эпоксидгидролазы ингибирована при определенных болезненных состояниях, таких как эндо
токсикоз и травматический шок. Введение бактериального эндотоксина крысам ингибировала как активность ЕН
(см. [49]). так и экспрессию гена ЕН (см. [36]). Микросомальная ЕН была интбирована примерно 50 % в животной
модели травмы (см. [60]).
34