ГОСТ ИСО 10993-7—2016
G.4.3 Выбор факторов неопределенности для неканцерогенных эффектов
Т аб лиц а G.3 — Факторы неопределенности для вычисления TI
Назначение фактора
неопределенности
Диапазон
Величина
стандартного UF
Описание
UF1. индивидуальная вари
ативность в человеческой
популяции
От 1до 10
10
Для учета вариативности ответа между средним
показателем здоровой популяции и ответа неко
торой пропорции чувствительной субпопуляции
UF2. межвидовая экстрапо
ляция
От 1до 10
10
Для учета возможности, что человек более чув
ствителен к негативным эффектам соединения,
чем экспериментальные животные
UF3. качество и релевант
ность экспериментальных
данных
От 1до 100
Нет
Для учета ограничений токсикологических дан
ных 8 наличии для вычисления TI. включая от
сутствие значения NOAEL, отсутствие NOAEL из
долгосрочных исследований и недостаток дан
ных по клинически соответствующему пути воз
действия
G.4.3.1 Индивидуальная вариабильность UF1
G.4.3.1.1 Общее представление
В ISO 10993-17 отмечено, что предпочтительно иметь актуальные данные для оценки человеческой вари
ативности для того, чтобы определить величину значения, выбранного для UF1. К счастью, существуют данные
для характеристики вариабельности ответов на ЭО различных биомаркеров в человеческих популяциях, в основ
ном в производственных когортах. Например. Фукс [54] наблюдал «заметные индивидуальные различия в под
верженности» в работниках, подвергшихся ЭО. разрывам одноцепочечной ДНК в мононуклеарных клетках пери
ферической крови. Эти исследователи идентифицировали две субпопуляции среди работников, профессионально
подвергшихся ЭО. «более чувствительную» группу и «менее чувствительную» группу. Среди некурящих в менее
чувствительной группе самая низкая концентрация ЭО (4 ч средневзвешенной концентрации. TWA). связанная с
разрывами одноцепочечной ДНК. была 3.5 мг/м3. Среди некурящих в более чувствительной группе самая низкая
концентрация ЭО, связанная с разрывами одноцепочечной ДНК. была 0.6 мг/м3. Следовательно, значение UF1 по
меньшей мере 6 (3,6/0.6) необходимо для защиты чувствительных лиц в «более чувствительной» группе от этого
конкретного генотоксичного эффекта. Различные факторы могут быть причиной этой вариативности ответа на ЭО.
включая полиморфическую экспрессию ферментов, ответственных за метаболизм ЭО (изоформ тета 1 глу-татион-
трансферазы и эпоксидгидролазы). и вариабильность в механизмах восстановления ДНК. Дополнительно
существуют факторы, которые могут повысить чувствительность тяжелобольных и раненых пациентов к негатив
ным эффектам ЭО относительно общей популяции, таким как ингибирование метаболических ферментов, которые
играют роль в детоксификации ЭО и снижении уровней сопряженных факторов, необходимых для осуществления
ферментных реакций (например, глутатион). Как следствие, вариативность, наблюдаемая в ответе на ЭО в общей
популяции, не обязательно отражает вариативность ответа, наблюдаемую в популяции пациентов. Следователь но.
вариабельность ответа, наблюдаемая в здоровых взрослых популяциях, профессионально подвергаемых ЭО (см.
[54]), гложет неполно представить вариантность, наблюдаемую среди пациентов, подверженных ЭО.
Каждый из факторов, который может дополнять вариативность в человеческой популяции по отношению к
негативным эффектам, связанным с воздействием ЭО. будет исследован в данной секции с целью определения
значения UF1. которое будет адекватно защищать чувствительные субпопуляции.
G.4.3.1.2 Полиморфизм ферментов детоксификации ЭО
G.4.3.1.2.1 Общие положения
ЭО метаболизируется и. следовательно, детоксифицируется в грызунах и человеке двумя ферментами: изо-
формом тета 1 глутатион-трансферазы GSTT1 и эпоксидгидропазой ЕН. Оба этих фермента полиморфически вы
ражены в человеческой популяции (например, [182]. [183] и [184]). Следствием этих полиморфизмов является то. что
определенный процент человеческой популяции ожидаемо имеет сниженную способность метаболизации ЭО по
отношению к остальной популяции. Так как ЭО детоксифицируется этими ферментами, ожидаемо, что люди со
сниженной метаболизацией ЭО находятся в группе повышенного риска негативных эффектов по отношению к
остальной популяции. Значительное внимание было уделено роли, травмой полиморфизмом GSTT1, в вариа
тивности ответа на ЭО. наблюдаемой в человеческих популяциях (например. [50]). Тем не менее ЭО в человеке в
основном метаболизируется ЕН: следовательно, можно предположить, что полиморфизм GSTT1 недолжен значи
тельно влиять на вариабельность ответа в человеческой популяции. Несмотря на принятую основную роль ЕН в
метаболизме ЭО в человеке, мало внимания уделялось потенциальной роли полиморфизма ЕН или ингибирова ния
метаболизма ЭО. и. как следствие, риску, вызванному воздействием ЭО. Влияние полиморфизма GSTT1 и ЕН на ответ
на ЭО в человеческой популяции обсуждается в G.4.3.1.2.2 и G.4.3.1.2.3.
33