ГОСТ ИСО 10993-7—2016
Абсорбированную дозу можно также вычислить, основываясь на знании концентрации воздействия, скоро
сти вентиляции в животных под воздействием, длительности воздействия и степени абсорбции черездыхательные
пути. Используя данные [186] и [22] были установлены примерные вычисления относительной абсорбции воздуш
ного ЭО при разных концентрациях воздействия (см. таблицу G.1).
Т аб лиц а G.1 — Абсорбированная доза ЭО в крысах при воздействии разных концентраций ЭО в воздухе
Концентрация воздействия, ppm
Абсорбированный процент, %
10
94
33
74
50
68
100
61
1000
36
Вычисление абсорбированной дозы в макаках Cynomolgus основана на средней скорости вентиляции
(0,83 м3/суг), полученной из значений, сообщенных Фишером [52] для макак Cynomolgus под воздействием мета
нола.
G.3.3 Подход оценки не канцерогенного риска
Значения TI для неканцерогенных эффектов ЭО были получены путем деления наиболее соответствующих
значений NOAEL или LOAEL из исследований на факторы неопределенности, учитывая данные по вариативности
ответа на ЭО в человеческих популяциях UF1, потенциальной межвидовой разницы в действенности UF2 и недо
статков данных UF3. ISO 10993-17 подчеркивает использование научных данных, при их наличии, для получения
факторов неопределенности, применяемых к данным из ключевых исследований токсичности при получении зна
чений TI. Используя тот же подход, данные по вариативности в ответе на ЭО в человеческих популяциях и по дей
ственности ЭО от вида к виду были использованы для получения значений UF1 и UF2 соответственно. Факторы,
принятые во внимание при выборе значения UF1.включают полиморфическую экспрессию ферментов, метаболи-
зирующих ЭО в человеческой популяции, способность разных стадий заболевания ингибировать эти ферменты и
вариативность способности восстанавливать ущерб ДНК. Учет этих факторов привел к выбору значения для UF1.
который выше, чем стандартное значение 10, которое обычно используют для этого параметра. По контрасту науч
ные данные и результаты фармакокинетического моделирования на физиологической основе РВРК предполагают,
что действенность ЭО мало различается от вида к виду, а, следовательно, значение ниже, чем 10. является под
ходящим для UF2 по сравнению со стандартным 10, которое обычно используют для этого параметра.
G.3.4 Подход к оценке канцерогенного риска
Применение теста весомости доказательств показывает, что ЭО является генотоксичным канцерогеном и
что опухоли, наблюдаемые у животных, также применимы и к людям. ISO 10993-17 позволяет различные подходы,
которые могут быть рассмотрены при вычислении канцерогенного значения TI для генотоксичного канцерогена.
Таким же образом канцерогенные значения TI было получены, используя множественные подходы, а именно: про
стая линейная экстраполяция из LOAEL, применение факторов неопределенности UF к LOAEL и применение мо
делирования доза-ответ.
G.3.5 Эффекты, не учитываемые при вычислении значений TI для ЭО
Значения TI для ЭО, основанные на канцерогенных или кеканцерогенных эффектах, необязательно учиты
вают иммунологические эффекты, такие как реакции гиперчувствительности и анафилаксия, а также необязатель
но включают такие эффекты, как гемолиз. Могут потребоваться другие подходы, чтобы защитить пациентов от этих
эффектов, которые связаны с воздействием ЭО.
G.4 Неканцерогенные значения TI для ЭО
G.4.1 Общее представление
Вычисление значения TI не на основе рака для ЭО включает:
- выбор соответствующих значений NOAEL и LOAEL из литературы и
- выбор факторов неопределенности для учета вариативности в человеческой популяции, межвидовой раз
ницы в действенности и недостатков данных.
Эти шаги описаны в G.4.2 и G.4.3.
G.4.2 Выбор научных исследований
G.4.2.1 Категория ограниченного.’1длительного воздействия
Не существует адекватных данных по токсичности разовой дозы для установления TI категории ограничен
ного воздействия для ЭО. Тем не менее в ISO 10993-17 отмечено, что все доступные данные должны быть учтены
в контексте понимания общего профиля токсичности вещества. Основным подходом является использование дан
ных по острой токсичности (например, данные исследований 14 д или менее) для установления пределов ограни
ченного воздействия или краткосрочных пределов.
31