ГОСТ ИСО 10993-7—2016
Предположительно, метаболизм ЭО может быть нарушен при болезненных состояниях, которые приводят к
ограниченной способности ЕН.
0.4.3.1.3.2 Ингибирование лекарствами и другими соединениями
Было продемонстрировано, что антиконвульсанты, вальлроевая кислота и вальпромид ингибируют актив
ность ЕН в человеке при терапевтических концентрациях [88J. Считается, что это ингибирование играет роль в по
вышенной тератогенности. наблюдаемой после совместного воздействия вапьпроевой кислоты и других противо-
эпилептических лекарств у пациентов с эпилепсией.
Значение ингибирования фермента
Фармакокинетическая модель ЭО на физиологической основе РВРК. разработанная Феннеллом и Брауном
[511, может быть использована для специфичного определения влияния ингибиторов GSTT1 и ЕН на внутреннюю
дозу ЭО. Анализ чувствительности, проведенный этими исследователями, который каждый параметр имеет
на моделированные концентрации ЭО в венозной крови, показал, что изменения значений для параметра GST
в модели имели значительное влияние на концентрацию ЭО в венозной крови мышей и крыс, но не людей. На
против. изменения значений для параметра ЕН \/тад в модели имели серьезное влияние на концентрацию ЭО в
венозной крови человека, но не мышей и крыс. Коэффициент чувствительности для параметра ЕН V/m’ ax у людей
был примерно — 0.4 %. Таким образом, при каждом сокращении на 1% значения для ЕН Утах. ожидается, что кон
центрация ЭО в венозной крови увеличится на 0.4 %. Следовательно. 50 %-ное ингибирование ЕН. которая может
произойти при некоторых болезненных состояниях (например, травма, сепсис), будет связано с 20 %-ным повы
шением концентрации ЭО в венозной крови. Ожидается, что ингибитор GSTT1будет мало влиять на концентрацию
ЭО в венозной крови у людей. Таким образом, хотя ингибирование ЕН может привести к важным клиническим по
следствиям (например, взаимодействие лекарств), влияния ингибитора ЕН на оцененные внутренние дозы ЭО у
человека могут быть учтены фактором 2 или менее, основываясь на результатах моделирования РВРК.
G.4.3.1.4 Уровни глутатиона
Детоксификация ЭО через путь GSTT1 требует достаточных уровней эндогенного глутатиона в тканях в ка
честве сопутствующего фактора. Несколько исследований показали, что тяжелобольные или послеоперационные
пациенты обычно имеют более низкие тканевые уровни сокращенного глутатиона GSH. чем здоровые люди. На
пример. Вернерман [197] обнаружил, что операция и тяжелое заболевание снижают уровни глутатиона на 40 %. В
результате тяжелобольные пациенты могут быть в группе повышенного риска при развитии эффектов, связанных с
ЭО. по сравнению со здоровыми людьми.
G.4.3.1.5 Полиморфизм способности восстановления ДНК
Другой фармакодинамический фактор, полиморфизм в генах, связанных с восстановлением ДНК. а также
метаболизмом канцерогенов, может иметь влияние на риск рака (см. [73]). Предполагается, что лица с неэффек
тивными механизмами восстановления ДНК могут быть в фуппе повышенного риска негативных эффектов, свя
занных с ЭО. чем большинство лиц в основной популяции. Существуют некоторые данные исследований в под
держку этого утверждения. Нивард [138] обнаружил до 20-кратного увеличения скорости мутации при отсутствии
материнской эксцизионной репарации нуклеотидов NER в дрозофилах, подвергнутых высоким концентрациям ЭО.
по сравнению с условиями, позволяющими восстановление. Тем не менее эта повышенная скорость мутации не
наблюдалась у дрозофил при более низких дозах. Таким образом, несмотря на то. что неэффективное восстанов
ление ДНК может поместить некоторых лиц в группу повышенного риска негативных эффектов, связанных с ЭО.
не является возможным оценить данные полиморфизма восстановления ДНК в количественном выражении для
определения значения UF1 для ЭО.
Совокупная вариативность
Как обсуждалось выше, различные фармакокинетические факторы могут привести к сниженной способно
сти метаболизировать и. следовательно, детоксифицировать ЭО у некоторых пациентов. Эти факторы включают
полиморфическую экспрессию GSTT1 и ЕН. ингибирование ЕН лекарствами и другими соединениями, а также
сниженную активность ЕН при определенных болезненных состояниях. Дополнительно различные фармакодина-
мические факторы, такие как сниженные уровни глутатиона в тканях тяжелобольных пациентов и полиморфизм в
способности восстановления ДНК, могут сделать ткани-мишени отдельных лиц более подверженными ущербу от
ЭО. Невозможно использовать эти данные в количественном выражении для выбора значения для UF1: тем не
менее эти факторы, рассматриваемые в совокупности, могут предоставить информацию в процессе выбора UF
для характеристик индивидуальной вариабельности ответа на ЭО.
Возможно обосновать значение UF1 по меньшей мере в 6. основываясь на вариантности в данных био-
маркеров гемоглобина, сообщенных Фухсом [54]; тем не менее это значение, возможно, недостаточно отражает
разницу между средним ответом в здоровой популяции и ответом чувствительных лиц 8 популяции тяжелобольных
пациентов.
Кнудсен [91] рассматривал влияние множественных факторов, воздействующих на метаболическую способ
ность по величине UF для учета индивидуальной вариабельности и отметил: «При оценке риска «фактор» безопас
ности. равный 10. обычно общепринят для учета межиндивидуальной изменчивости. Обзор литературы обосно
вывает фактор со значением 10. при рассмотрении одиночных полиморфизмов. Тем не менее у некоторых лиц с
генетическими нарушениями обмена веществ, а также другими патологиями, напримердефектное восстановление
ДНК. низкий алиментарный статус и т. д„ риск может быть выше фактора безопасности, равного 10».
35