ГОСТ ИСО 10993-7—2016
Анализ этих данных позволяет прийти к выводу, что не оказывающие действия дозы ЭХГ для периода
длительного воздействия, то есть от 1 до 30 сут, сравнимы, независимо от того, является ли это действием на
специфический орган-мишень или репродуктивную функцию, и не зависят от способа введения. Животные могут
оказаться более чувствительными к общему токсическому действию ЭХГ на организм, чем к его способности ока
зывать вредное влияние на репродуктивную функцию. Субхроническое исследование, проведенное Лоуренсом и др.
[103] использовало одну десятую дозы в 6.4 мг/кг/сут, которая была рассчитана из дозы LDS0их изначального
исследования, ранее сообщаемой как 64 мг/кг. Исследование показало, что 6.4 мг/кг/сут ЭХГ. вводимое три дня в
неделю в течение 30 дней, привело к вычисленной NOAEL в 2.7 мг/кг/сут при парентеральном введении. Эту дозу
крысам использовали как основу для вычисления допустимого предела для длительного воздействия следующим
образом:
NOAEL = 6.4 мг/кг/сут •3 сут/7 сут = 2.7 мг/кг/сут.
Факторы неопределенности UF:
- UF1 (индивидуальная вариативность у человека) = 10:
- UF2 (межвидовая вариация) = 1:
- UF3 (качество/релевантность данных) = 1.
Факторы неопределенности, используемые в данном подпункте, являются теми же. которые были использо
ваны в разделе по ограниченному воздействию, так как дата и обоснования те же.
a) Модифицирующий фактор MF:
- MF = UF1 UF2 • UF3;
- MF = 10 • 1 • 1 = 10;
- TI = NOAEL/MF, или TI = 2.7 мг/кг/сут/10 = 0.27 мг/кг/сут.
b
) Фактор утилизации UTF:
UTF = CEF (фактор сопутствующего воздействия) • PEF (фактор пропорционального воздействия);
CEF = 0.2;
PEF = 1;
UTF = 0,2 х 1 = 0.2.
c) Переносимое воздействие ТЕ:
- ТЕ = Tl/MF - BW • UTF;
- ТЕ = 0,27 мг/кг/сут ■70 кг - 0,2 = 3.8 мг/сут.
d) Допустимый предел AL:
- Это смещение включает применение фактора пользы BF посредством положений ISO 10993-17 на индиви
дуальной основе. В данном случае достижение ТЕ возможно для ЭХГ. и. следовательно. BF принимает стандарт ное
значение, равное 1.
Допустимый предел вычисляют следующим образом:
- допустимый предел = ТЕ • BF;
- AL = 3.8 -1 = 3.8 мг/сут в течение периода в 30 суг.
- этот предел считается достаточным для 70-килограммового мужчины при наблюдении, фиксирующим, что
ЭХГ не повышается в показателях токсичности после хронического воздействия по сравнению с длительным воз
действием. Предел основан на данных животных.
Н.4.1.3 Предел постоянного воздействия
Допустимый предел при постоянном воздействии от 30 сут или более и на протяжении всей жизни составляет
Юг. Оно не должно превышать 9 мг для отдельно взятых суток или 114 мг/мес. Эти предельные значения получены
на основе данных по хронической токсичности, генотоксичности и канцерогенности. которые приведены в
работах [81]. [116] и [133]. В этих исследованиях крысы до возраста двух лет получали ЭХГ в питьевой воде.
ЭХГ вводили крысам путем подкожных инъекций дважды в неделю, по меньшей мере. 8 течение года, а также
путем накожных аппликаций крысам и мышам в течение 103— 104 нед. Дозы варьировались от 0.086 до 71
(мг/кг)/сут или более. При этом не наблюдалось увеличения числа случаев возникновения опухолей, связанных
с введением ЭХГ. или проявления хронической токсичности, кроме возможного снижения жизнеспособности
крыс [81]. Результирующие данные, послужившие основой для расчета прогнозируемых предельных значений
при постоянном воздействии, приведены в таблице Н.З.
Анализ этих данных, полученных при оральном и парентеральном введениях, позволяет прийти к выводу,
что дозы ЭХГ. не оказывающие эффекта при постоянном воздействии, то есть от 30 сут и на протяжении жизни,
сравнимы и сходны с теми, которые были получены при изучении подострой токсичности и влияния на репродук
тивную функцию. Животные более чувствительны к общегоксическому действию, оказываемому ЭХГ. чем к его
способности, если она существует, вызывать рак.
47