ГОСТ ИСО 10993-7— 2016
Общий эффект этих факторов неизвестен: тем не менее данные в цепом предполагают, что значение для
UF1 выше, чем стандартное 10. было бы приемлемым. В результате наиболее чувствительные популяции будут
адекватно защищены UF1 — 30 для учета индивидуальной вариантности.
G.4.3.2 Межвидовые различия UF2
G.4.3.2.1 Общее представление
Прежде чем рассмотрены межвидовые различия в действенности при вычислении значения для UF2. важ
но задаться вопросом, объективны ли результаты, наблюдаемые в экспериментальных животных, подверженных
ЭО. для человека. Как обсуждалось в G.4.2.1 и G.4.2.2. критическими конечными точками для вычисления TI для
ЭО являются сниженный вес у кроликов (категория ограниченного/длительного воздействия LOAEL) и изменен
ный сперматогенез и тестикулярный эффект у макак Cynomoigus (категория длительного воздействия LOAEL
для неканцерогенных эффектов). Сокращенное повышение веса в экспериментальных животных является
общим эффектом, рассматриваемым как негативный и объективный для установления значений TI.
Сперматогенез в не человекообразных приматах организационно схож с процессом, происходящим у человека, с
точки зрения продол жительности цикла сперматогенеза, длительности сперматогенеза и количества
митотических делений (см. [124) и [195)). Следовательно, нечелоевкообразные приматы были описаны как
подходящая модель для эксперименталь ных исследований сперматогенеза человека. По аналогии, можно
предположить, что эффекты, оказанные на этот процесс и вызванные ЭО. наблюдаемые в макаках Cynomoigus.
будут применимы к человеку. Так как считается, что ЭО оказывает канцерогенный эффект как прямой
действующий генотоксичный канцероген, эффекты, наблю даемые в экспериментальных животных, прямо
применимы к человеку.
Основываясь на аллометрических принципах, предполагается, что человек является более чувствительным
к негативным эффектам химических соединений, чем экспериментальные животные (см. [127)). В результате стан
дартный UF — 10 рекомендуется в ISO 10993-17 для учета предполагаемой разницы в действенности
соединения для экспериментальных животных и для человека. Тем не менее некоторые наборы доказательств
предполагают, что действенность ЭО эквивалентна для всех видов. Как более детально описано ниже,
результаты фармакоки нетического моделирования на физиологической основе РВРК предполагают, что
ожидаемая внутренняя доза в крови мышей, крыс и человека будет одинаковой после ингаляционного
воздействия определенной концентраци ей ЭО. Результаты эксперимента РВРК-моделирования подтверждаются
данными по эквивалентности видов по внутренней дозе ЭО и схожих соединений (пропиленоксид. стиролоксид)
после ингаляционного воздействия. Все эти факторы поддерживают выбор значения в 1для UF2 для
использования при вычислении значений TI для ЭО.
G.4.3.2.2 Результаты РВРК-моделирования
Используя модель РВРК, упомянутую ранее, Феннелл и Браун [51) обнаружили, что рассчитанные внутрен
ние дозы ЭО [площадь под кривой (AUC) в крови] были эквивалентны у мышей, крыс и человека после ингаляции
низких концентраций ЭО в течение 6 ч (см. таблицу G.5).
Т аб лиц а G.5 — Рассчитанная внутренняя доза после ингаляции ЭО
Концентрация ЭО. ppm
ВидAUC. мг ч/п
Мышь
Крыса
Человек
10.044
0.059
0.056
100.44
0.59
0.57
Сходства видов в ответе
Используя уровни аддуктов гемоглобина как индекс внутренней дозы. Эренберг и Торнквист [45] обнару
жили. что степень повышения в уровнях аддуктов была постоянной для всех видов, подвергнутых одинаковой
концентрации ЭО. Также внутренняя доза ЭО от воздействия одинаковой концентрации ЭО была схожей для всех
видов (см. таблицу G.6).
Т аб лиц а G.6 — Межвидовые сравнения внутренней дозы ЭО [45]
Метрика дозы
Вид
Мышь
КрысаЧеловек
HOEt\fel повышение аддукта от 1 ppmh12
1612
Доза в крови. мМЬ ppm- ’0.5
0.350.3
Межвидовое сравнение действенности сходных эпоксидов
Сегербак [165) сообщил, что уровни аддуктов ДНК
in vivo
после ингаляционного воздействия пропиленокси-
дом были межвидово эквивалентны. С точки зрения фармакодинамики Бьорге идр. [23] обнаружили схожие уровни
разрывов одноцепочечной ДНК в изолированных тестикулярных клетках человека и крысы, подверженных
in vitro
36