ГОСТ ИСО 10993-7—2016
k
стиролоксиду. Учитывая сходства в структуре и механизме действия пропипеноксида, стиролоксида и ЭО. эти об
наружения поддерживают заключение, что ЭО одинаково действует на все виды.
G.4.3.2.3 Межвидовые различия в скорости восстановления ДНК
Восстановление ДНК. по-видимому, происходит с одинаковой скоростью у всех видов, что еще более под
держивает выбор значения 1 для UF2. Например, клетки человека и крысы восстанавливают повреждения ДНК.
вызванные метипметансульфанатом MMS. с одинаковой скоростью (см. [142]). Так как ЭО и MMS оказывают эф фект
на зародышевые клетки посредством сходного механизма (см. [192]). можно предположить, что скорость вос
становления ДНК для ЭО будет эквивалентной для всех видов.
Основываясь на межвидовом сходстве в моделированной или измеренной внутренней дозе ЭО после воз
действия одинаковой концентрации ЭО и межвидовом сходстве в скорости восстановления ДНК. существует на
учное обоснование для выбора значения 1для параметра UF2.
G.4.3.3 Качество и релевантность экспериментальных данных UF3
UF3 учитывает ограничения в токсиколотческих данных в наличии для вычисления TI. включая отсутствие
значения NOAEL. отсутствие NOAEL долгосрочного исследования и отсутствие данных клинически объективного
пути воздействия.
Использование подходов экстраполяции дозы ЭО для одного способа введения на дозы ЭО другого способа
введения при отсутствии данных по клинически релевантным путям воздействия обсуждалось в G.3 и не должно
быть непосредственно использованодля получения значения для UF3. Тем не менее значение для UF3 необходи
мо при отсутствии значения NOAEL в [107].
При отсутствии экспериментальных данных для определения значения NOAEL в крови макак Cynomolgus
одним из подходов для оценки этого значения может быть:
- оценка внутренней дозы ЭО при NOAEL в крови мышей;
- соизмерение этой дозы с эквивалентной внутренней дозой в крови макак Cynomolgus monkeys;
- сравнение значений.
Основываясь на результатах [186]. внутренняя доза, соответствующая воздействию на крыс 10 ppm ЭО в
течение 6 ч. составляет 2.7 мг/кг. Оцененная внутренняя доза в макаках Cynomolgus monkeys после воздействия ЭО
в течение 6 ч при LOAEL в [107] составляет 3.3 мг/кг (не нормализована для
воздействия в течение 5 сут в неделю). Так как считается, что дозы ЭО соизмеримы по видам, являясь пря
мой функцией массы тела, пропорция внутреннейдозы при LOAEL обезьяны и внутренней дозы при NOAEL крысы
является 3.3/2.7
= 1.2.
Эта пропорция действительна, если предположить фармакодинамическую эквивалентность
в межвидовом ответе спермы на эффекты ЭО.
Следовательно. UF в 3. примененный к LOAEL. должен быть адекватным при вычислении NOAEL в [107].
Это значение соответствует UF в 3 от LOAEL- -NOAEL. применяемый Управлением по контролю за продуктами
питания и лекарственными средствами США (2000) для получения значения парентерального TI для диэтилгек-
силфалата DEHP. Далее Абдель-Рахман и Кадри [3] нашли среднее соотношение в 3.5 для оральных пропорций
от LOAEL-
k
-NOAEL для 24 химических веществ и сообщили о 96 % соотношений ниже 10. Как следствие,
существует прямая научная поддержка для UF в 3. примененная к LOAEL. сообщенной в [107] для вычисления TI
для ЭО. и существуют прецеденты для выбора этого значения.
G.4.4 Вычисление неканцерогенных значений TI для ЭО
Выше предоставлено обоснование для поддержки выбора следующих значений для каждого из факторов
неопределенности, необходимых для вычисления неканцерогенного TI для ЭО:
- UF1 индивидуальная вариативность 30;
- UF2 межвидовая экстраполяция 31;
- UF3 недостатки данных 33 (при отсутствии NOAEL).
В результате совокупный MF для использования при наличии NOAEL равен 30 и 90 при наличии только
LOAEL.
Применение выбранных MF к значениям NOAEL или LOAEL из научных исследований дает значения TI при
неканцерогеннго действия ЭО. показанные в таблице G.7.
Таблица G.7 — Вычисление TI (категория ограниченного/длительного воздействия) при неканцерогенном дей
ствии ЭО
Исследование
NOAEULOAEL. мгГсгГсутUF
TI. ыгГкг/cyt
[169]
9 (NOAEL)30
0.3
[82]
9 (NOAEL)30
0.3
[107]
2 (LOAEL)90
0.02
37