ГОСТ ISO 10993-18—2022
Если стандартное отклонение более или равно среднему значению (т. е. RSD > 1), то ФН не может быть вы
числен, так как результатом является либо бесконечность, либо отрицательное число. Таким образом, аналитиче
ский метод с таким большим разбросом коэффициентов отклика не подходитдля целей оценки токсикологического
риска.
Если невозможно установить различия в коэффициентах отклика среди экстрагируемых веществ или если
установлено, что различия достаточно значимые, то значение ФН может быть настолько большим (например, зна
чение ФН, равное 10 или более), при этом значение ППДК становится настолько низким, что применение ППДК
становится нецелесообразным (например, в аналитических методах LOD или LOQ больше, чем ППДК). В таком
случае ППДК применять не следует. При этом может потребоваться проведение идентификации и количественной
оценки всех химических соединений, связанных с наблюдаемыми аналитическими откликами, полученными мето
дами скрининга, так как все аналитические отклики могут превышать значения ППДК. Вэтом случае рекомендуется
рассмотреть возможность оптимизации метода для уменьшения разброса коэффициентов отклика.
Скрининг экстрагируемых веществ, как правило, проводят с использованием ортогональных и дополнитель
ных аналитических методов, например, ГХ-МС и ЖХ-МС. Рекомендуется применять несколько аналитических ме
тодов для уменьшения разброса коэффициентов отклика и определения необходимого значения ФН, которое
за тем используют во всех дополнительных методах (см. [56] и [57]).
В любом случае использование ФН и значение используемого ФН всегда должны быть обоснованы.
(Amd.1:2022)
Е.4 Примеры определения порога предельно допустимой концентрации химических веществ
Пример А
МИ кратковременного контакта (например, баллонный катетер), при лечении используют одно МИ не более
1 сут. При исследовании одного МИ методом экстракции применен экстрагент объемом 9,0 см3. Полученный экс
тракт не был разбавлен или концентрирован. В качестве аналитического метода применен метод ГХ-ПИД;
сле довательно, ФН равен 2. В данном случае значение ПДД для исследуемого МИ установлено равным
значению ПТО для потенциально мутагенных примесей в соответствии с руководством ЮН М7* (см. [18]), и
ПДД = ПТО = = 120 мкг/сут (длительность воздействия — 24 ч).
- А = 1 МИ;
- В = 9,0 см3;
- С = 1 МИ/сут;
- ФН = 2
и значение ППДК вычислено по формуле (Е.1):
ППДК (мкг/см3) = {120 мкг/сут •[1 МИ/(1 МИ/сут ■9,0 см3)]}: 2;
ППДК (мкг/см3) = 6,6 мкг/см3.
Пример В
МИ длительного контакта, используемое в терапии в течение 7 сут. Для лечения пациента применяют по
два изделия каждый день. Для экстрагирования четырех МИ применен экстрагент объемом 100 см3. Полученный
экстракт не был разбавлен или концентрирован. В аналитическом методе применено программное обеспечение с
базой данных коэффициентов отклика химических веществ, с помощью которой определены исследуемые экс
трагируемые вещества. Вданном случае:
- ПДД = ПТО = 120 мкг/сут (значение ПТО для потенциально мутагенных примесей установлено в соответ
ствии с руководством ЮН М7, длительность воздействия < 1 мес),
- А = 4 МИ;
- В = 100 см3;
- С = 2 МИ/сут;
- ФН = 1
и значение ППДК вычислено по формуле (Е.1):
ППДК (мкг/см3) = {120 мкг/сут ■[4 МИ/(2 МИ/сут ■100 см3)]}: 1;
ППДК (мкг/ см3) = 2,4 мкг/см3.
Пример С.1
Имплантируемое МИ долгосрочного контакта (например, сердечно-сосудистый стент). Для лечения пациента
применяют одно МИ. Так как это МИ долгосрочного контакта, то исследование проведено методом исчерпываю
щей экстракции. Для экстрагирования 20 МИ применен экстрагент объемом 33,3 см3. Исчерпывающая экстракция
проведена последовательно в два этапа, т. е. количество экстрагируемых веществ в экстракте на втором этапе
* Руководство ЮН М7 по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в фармацевтических
препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска. ЮН М7 — Рабочая группа Международного
совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека.
51