ГОСТ РИСО 13022—2016
0.6 Эффективность
0.6.1 Общие положения
Если предназначенное использование продукта связано с определяемой и измеряемой биологической ак
тивностью. испытания эффективности должны бытьчастью процесса менеджмента риском. Испытания эффектив
ности должны проводить, если это действительно требуется и когда применимые системы исследований подходят
для получения достоверных результатов, отражающих ситуацию
in vivo.
В соответствии с Руководством ICH Q6B (см. ссылку [18]) эффективность определена как количественное
измерение биологической активности, основанной на свойствах продукта, которые связаны с соответствующи ми
биологическими свойствами. Настоятельно рекомендуется, чтобы разработка подходящей пробы эффектив ности
начиналась в процессе разработки продукта. Предпочтительно, чтобы подходящая проба эффективности уже
была внедрена на момент производства материала для первых клинических исследований, и она должна быть
утверждена до проведения основных клинических исследований, если не обосновано иное. Выпуск партии и
спецификации срока годности с точки зрения эффективности должны быть определены и уточнены во время раз
работки продукта, если применимо.
Проба, демонстрирующая биологическую активность, должна быть основана на предполагаемом биологиче
ском эффекте, который в идеале должен быть связан с клиническим ответом.
В основном можно выделить два типа проб эффективности:
1) пробы
in vitro,
использующие системы клеток, и
2) пробы
in vivo,
использующие животные модели.
Системы
in vitro
являются более предпочтительными, хотя пробы эффективности
in vivo
могут также быть
полезными, особенно при доступности экспериментальных животных моделей.
Для определения эффективности продукта необходимо контролировать основные клеточные функции, такие
какжизнеспособность, самообновление, смерть и дифференциация, во время производства, оценок стабильности и
в момент выпуска, используя суррогатные маркеры и соответствующие технологии, например микроматричный
анализ профиля экспрессии генов, потоковый цитометрический иммунофпуоресцвнгный анализ, клонирование
клеток, полимеразная цепная реакция (ПЦР) и многие другие.
Обычно маркеры чистоты и маркеры эффективности не должны быть смешаны в одной пробе, однако этот
подход может быть применим при утверждении.
В ссылке [39] обращено внимание на медицинские продукты на клеточной основе для иммунотерапии, одна
ко принципы, включая подготовку эталонного препарата, также полезны для менеджмента риском других продук
тов на клеточной основе. Как описано в указанных руководствах, для надлежащего определения эффективности
продуктов во время разработки гложет потребоваться комбинация нескольких методов. Некоторые пробы могут
быть востребованы для контроля изменений процесса, в то время какдругие больше подходят для испытаний на
момент выпуска продукции.
Эффективность стволовых клеток при этом не рассматривают.
0.6.2 Клетки для восстановления/регенерации тканей
Испытания
in vivo
могут либо проводиться на соответствующей животной модели, имитирующей предназна
ченное клиническое воссгановпение/регенерацию ткани, либо основываться на способе действия (например, экто
пическая модель). Проба
in vitro
может быть основана на экспрессии маркеров, для которых продемонстрировано,
что они напрямую или косвенно (суррогатные маркеры) связаны с предназначенной биологической активностью,
таких как маркеры клеточной поверхности, мархеры активации, профиль экспрессии конкретных генов. Также в
качестве основного принципа испытания эффективности можно использовать физиологический ответ при опре
деленных условиях, таких какдифференциация определенных типов клеток и/или выделение ткани специфичных
белков (например, внеклеточных матричных компонентов). Производители должны тем не менее гарантировать,
что метод описания характеристических свойств соответствует предполагаемому биологическому эффекту
in vivo.
Пробу эффективности следует проводить, используя определенное количество клеток, и, если возможно, количе
ственно оценивать по сравнению с подходящим эталонным препаратом. Эффективность может быть вычислена на
основании измеренного эффекта за определенный период времени.
0.6.3 Клетки с преимущественно метаболической/фармакологической функцией
Клетки, содержащиеся в медицинском продукте на клеточной основе, могут быть химически обработаны
или модифицированы
in vitro
для экспрессии некоторых требуемых белков, таких как факторы роста, антигены
клеточной поверхности или другие молекулы, для поддержания биологического ответа настолько долго, насколько
необходимо в новой микросреде. Следовательно, разрабатываемая проба эффективности должна быть способна
оценивать связанные с активностью аспекты активного вещества, которые могут не полностью состоять из непо
врежденных жизнеспособных клеток, но также из других компонентов.
Если предназначенная биологическая функция медицинского продукта на клеточной основе, в первую оче
редь. основана на способности клеток выделять конкретные молекулы, например для восстановления нарушения
обмена веществ, стимуляции роста или выведения метаболитов, то проба его эффективности будет основана на
определении выделяемых активных молекул и ожидаемой биологической активности. Она может проводиться с
использованием общепринятых надежных количественных и качественных аналитических методов (анализ бел
ков, идентификация нуклеиновых кислот, жидкостная хроматография высокогоразрешения и т.д.). Те же молекулы
36