ГОСТ Р ИСО 10993.7-99
исследования, в которых ЭХГ вводили на разных стадиях беременности. В этих исследованиях ЭХГ оказывал
токсическоедействие иа материнский организм, проявлял фетотоксичсскос действие и в одном из исследований
приводил к увеличению пороков развития плода. Последний эффект проявлялся только в потомстве мышей,
которым вводили ЭХГ внутривенно в дозе 120 мгкг_ 1сут~‘. Данная доза соответствует области острой
летальности {47]. Результирующие данные, которые положены в основу расчета предельного значения при
длительном воздействии, представлены в таблице Д 6.
Т а б л и ц а Д.6 —Результирующиеданные, использованныедля определения предельных значений для ЭХГ
при длительном воздействии
1
1
Доза NOEL, парентерально
-----------------------------------------
Доза NOEL, орально
-------
----------------------------------------
1ЖЛ исслсдокшия
1
мгкг-’еуг”1
1Подострая токсичность
13 (83)
2,7, что соответствует введению
6.4 три раза в неделю |58|
Изучениевлиянияна
50 |20|
]репродуктивную функцию
9(45)
Анализ этих данных позволяет прийти к выводу, что нс оказывающие действия дозы ЭХГ для периодов
длительного воздействия, то есть от I до 30 сут. сравнимы, независимо от того, является ли эго действием иа
специфический орган-мишень или репродуктивную функцию, и не зависят от способа введения. Животные
могут оказаться более чувствительными к общему токсическому действию ЭХГ на организм, чем к его
способности оказывать вредное влияние на репродуктивную функцию. Минимальную лозу NOEL (нс оказы
вающую действия) 2,7 мг/кг при парентеральном введении, полученную при интраперитонеальном исследова нии
на крысах, использовали в качестве основы для расчета предельного значения L. Расчет L, мг/сут, проводят по
формуле
,D BW 2.7 -70
~SM100 “ ,9,
где D—минимальная доза, нс оказывающая действия при изучении подострой токсичности и влияния
на репродуктивную функцию при парентеральном введении, MTKr-Lcyr-i;
В W —масса тела взрослого человека, 70 кг;
SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности К», умноженный на модифицирующий
фактор 1).
Поскольку рассчитанное предельное значение немного меньше, чем действительное (1,9 мг/сут против
2 мг/сут), считают, что последнее вполне достаточно обеспечивает порог безопасности, если иметь в виду, что
ЭХГ нсдаст увеличения в токсичности при постоянном воздействии но сравнению сдлительным
воздействием. Таким образом, предельное значение, основанное на данных, полученных в исследованиях
на животных, обеспечивает почти 100-кратный порог безопасности для возможных вредных эффектов,
связанных с длитель ным воздействием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг.
Д.2.2.3 Предельное значение при ограниченном воздействии
Предельное значение при продолжительности воздействия менее 24 ч составляет 12 мг. В основе этого
предельного значения лежат данные по острой токсичности, полученные на нескольких видах животных. Эти
данные приведены рядом исследователей (90), [109], |57], ]58], [59], {93), |69|, 1108). Ввиду того, что было
рассмотрено и оценено ограниченное количество данных по острой токсичности по сравнению с данными о
средней легальной дозе, они не годилисьдля определения предельного значения. Данные по среднимлетальным
дозам приведены в таблице Д.7
Анализ данных, представленных в таблице Д.7, позволяет сделать вывод, что токсичность ЭХГ при
кратковременном воздействии, то есть менее 24 ч, почти одинакова и нс зависит от способа введения. Так как
эти данные отражают среднюю легальную дозу, а не минимальные летальные и токсическиелозы, минимальное
значение LD^, равное 44 мг/кг, полученноедля крыс при интраперитонеальном введении, использовали скорее
как промежуточное значение, взятое за основу при расчете предельного значения при кратковременном
воздействии L. Расчет L, мг/сут, проводят по формуле
D BW 44 70
L ~SM ’250
где D —минимальная средняя летальная доза, мг/кг;
BW— масса тела взрослого человека. 70 кг;
SM —порог безопасности, равный 250, для экстраполяции полученных на животных данных по острой
30