ГОСТ Р ИСО 10993.7-99
одновременно и применение изделий при лечении новорожденных ([26], ГОСТ Р ИСО 10993.1, подраздел
6.1 6)5).
Д.2.1.2 Общеерассмотрение
Данные по острой токсичности и результаты, полученные при многократном введении доз показывают,
что сразу же после введения ЭО легко включается в обший обмен в организме. Анализ данных по средним
легальным дозам (LDjg)
и
лозам, нс оказывающим действия (NOEL), также позволяет сделать вывод,
что действие ЭО в определенные интервалы времени, т. е. при о]раничеином воздействии и т. д.,
сопоставимо при оральном, парентеральном и даже ингаляционном способах введения. Котла увеличивается
продолжительность времени воздействия, неблагоприятные явления наблюдают при меньших лозах.
Однако специфическое действие на органы-мишени может различаться. Предельные допустимые
суточныедозы, которые обсуждаются в последующих разделах, отражают эти общие наблюдения.
Д.2.1.2.1 Предельное значение при постоянном воздействии
Предельное значение при воздействии от 30 суг и на протяжении всей жизни составляет 0,1 мг/суг, оно
нс должно превышать 20 мг для отдельно взятых суток, или 60 мг в месяц, либо 2500 мг на протяжении всей
жизни. Эти предельные значения получены на основе данных по хронической токсичности и канцерогенности,
которые приводятся многими исследователями |24], (99), [62], |63|, (80|. Все исследования, кроме описанного
Дункельбергом [24]. проводились с использованием ингаляционного введения. Приемлемых данных
при парентеральном введении не найдено.
В исследовании Дункельберга изучаемую пробу вводили животным орально с помощью одноразовых
шприцов, снабженных трубками для введения пробы в желудок, то есть использовали желудочные зонды. Дозы
увеличивались, начиная с 2,1 мг кг-1 суг-1. В исследовании вредное воздействие на органы-мишени в
хроническом эксперименте выражалось вснижении функции спермы, атрофии скелетных мышц и предраковых
повреждениях желудка, причем было найдено несколько видов раковых повреждений, включающих мононук-
леарную клето»жую лейкемию, первичные опухоли мозга, перитонеальные мезотелиомы. подкожные фибромы,
адсномы/карциномы легких, железисто-папиллярные цистоденомы Гардсриана, лимфомы, аденокарциномы
молочной железы и матки, а также плоскоклеточные карциномы пищевода. При оральном введении были
обнаружены только опухоли желудка При ингаляционном введении найдены другие изменения. Эти данные
оценивали, используя как коэффициент безопасности, так и статистическую количественную методику оценки
риска Несмотря на оценку ЭО как генотоксичного канцерогена, основанную на ее возможном мутагенном
действии и возникновении у животных некоторых видов опухолей, присущих и человеку, недостаток данных
по биологическому воздействию ЭО на животных и человека, а также отсутствие ясной эпидемиологии,
связывающей воздействие ЭО и возникновение рака у человека, препятствует тому, чтобы считать, что
статистическая количественная методика оценки риекз яаляется единственным средством для расчета предель
ных значений при постоянном воздействии ЭО. Поэтому для определения протезируемых предельных
значений при постоянном воздействии применяют как подход, основанный на использовании коэффициента
безопасности, так и количественную оценку риска. Сравнение результатов, полученных двумя способами,
послужило основой для определения предельных значений при постоянном воздействии [86]. [19|).
Результирующие данные, которые явились основой для расчета прогнозируемых предельных значений
при постоянном воздействии с использованием коэффициентов безопасности, представлены в таблице Д.2.
Т а б л и ц а Д.2 — Результирующие данные, использованные для определения предельных значений для ЭО
при постоянном воздействии
Дам LOELоральноДоза I.OEL ингаляционно
Тип данных
1
мгкг-1 суг-1
Хроническая токсичность
2,1 —значение, рассчитанное,
исходя из введения 7,5 мг/кг
дважды в неделю
[241
9.211
|63]
Канпсрогенность
2,12)
[99]
11 Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 50 мг/кг по оценке функции спермы у обезьян вида
|Cynomolgus в исследовании продолжительностью два года. ЭО вводили по 7 ч в сутки в течение 5 суг в неделю.
Предполагалось, что норма вентиляции и масса тела составляли 1,2 м3/сут и 2,7 кг, соответственно.
2>Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 10 мг/кг при изучении карииногенеза на крысах и введении
|ЭО в течение 6 ч в сутки на протяжении 5 суг в неделю. Предполагалось, что норма вентиляции составляла
i
290 л/сут, а масса тела —0,5 кг.
Анализ этих данных показывает, что дозы LDL,) дли ЭО при постоянном воздействии, то есть от 50 сут
и на протяжении всей жизни сравнимы и не зависят от способа введения, несмотря на отсутствие достоверных
данных, которые позволили бы оценить влияние при парентеральном введении
24