ГОСТ Р ИСО 10993.7-99
Т а б л и ц а Д.5 — Результирующие данные, использованные при определении предельных значений для
ЭХГ при постоянном воздействии
Вял исследования
Доза NOEL, орально
Доза NOE1., парентерально
Доза NOEL, какожмо
мгкг- ,суг-1
Хроническая токсичность
4 LO EL |44]
2,9 —значение,
рассчитанное исходя из
введения 10 мг/кг
дважды в неделю |69]
Нет данных
Канцсрогенность
1 6 ° [44|
Нет данных
71 —значение,
рассчитанное исходя из
введения 100 мг/кг пять
раз в неделю’^ |79)
ЭХГ не вызывал возникновения опухолей при самых высоких изученных дозах.
Минимальная доза, нс оказывающая действия, при изучении хронической токсичности составляющая
2,9 мг кг 1сут 1 при подкожном введении крысам в течение по меньшей мере года, а при изучении
возникновения опухолей составляющая 16 мпа—1сут-1 при оральном введении крысам в течение 24
мсс,
положена в основу расчета прогнозируемого предельного значения при постоянном воздействии £мг/сут,
которое рассчитывают по формулер’ р
D BW 2,9-70
SM = 100 в2,
где D —минимальная доза, нс оказывающая действия при изучении хронической токсичности,
мг-кг- 1сут~‘;
BW— масса тела взрослого человека, 70 кг;
SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности, равный 10, умноженный на модифицирую
щий фактор 10), отражающий обычную экстраполяцию данных, полученных на животных, на человека;
/«дои, мг/сут, рассчитывают по формуле
_ D BW 16-70
SM = 100
где D —минимальная доза, нс оказывающая действия при изучении возникновения опухолей (реально
увеличения случаев возникновения опухолей нс наблюдалось), мг кг~’ суг-1;
BW — масса тела взрослого человека. 70 кг;
SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности, равный 100, умноженный на модифици
рующий фактор, равный 1), отражающий отсутствие возникновения опухолей при исследованиях на животных
При изучении этих прогнозируемых предельных значений 2 и 11 мт/сут было установлено, что доза
2 мг/сут будет достаточной для преодоления вредного действия ЭХГ, возникающего при постоянном воздей
ствии. Таким образом, предельное значение, основанное наданных, полученных в исследованиях на животных,
обеспечивает как минимум 100-кратный порог безопасности для возможных вредных эффектов, связанных
с постоянным воздействием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг.
Д.2.2.2.2 Предельное значение при длительном воздействии
Предельное значение при воздействии от 24 ч до 30 сут составляет 2 мг/суг, и нс должно превышать 12 мг
для отдельно взятых суток или 60 мг в месяц. В основе этого предельного значения лежат данные но изучению
подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию (тсратогснность), полученные для животных
нескольких видов. Эти данные приводятся многими исследователями [6], |83], |1»|, |5|. j1091. (20). [46|, [47|
При многократном оральном и парентеральном введении, продолжавшемся различные периоды времени
вплоть до 403 суг, ЭХГ оказывал разнообразные вредные эффекты, включая смерть (сопровождающуюся
увеличением массы отдельных органов, явлением мускатной печени, геморрагией в ткани надпочечников,
геморрагией в ткани гипофиза, кровоизлияниями в желудочно-кишечный тракт, миокардитами, гиперемией
щитовидной железы, застойными явлениями в легких, наблюдавшимися в одном исследовании), уменьшение
массы тела и замедление роста, увеличение массы мозга, надпочечников, почек, легких и щитовидной железы,
небольшое уменьшение и повреждение яичек, рвоту, уменьшение гемоглобина, гематокритного числа и
гематокрита, повреждения печени, эктопический гемопоэз, гиперплазию костного мозга, а также сдвиг
лейкоцитарной формулы в сторону образования лимфоцитов. Дозы варьировались от 2,7 до 93 мг кг"
1суг~1 и более. Изучение нлияния на репродуктивную функцию включало в себя в основном
тератологические
29