ГОСТ Р ИСО 10993-7— 2009
организм, проявлял фетотоксическое действие и в одном из исследований приводил к увеличению пороков
развития плода. Последний эффект проявлялся только в потомстве мышей, которым вводили ЭХГ внутривенно в
дозе 120 (мг/кг)/сут. Данная доза соответствует области острой летальности [47]. Результирующие данные,
которые положены в основу расчета предельного значения при длительном воздействии, представлены в
Т а б л и ц а Е.6 — Результирующие данные, использованныедля определения предельных значений для ЭХ при
длительном воздействии
Вид исследования
Доза NOEL, оральноДоза NOEL, парентерально
(кг/кг)/сут
Субхроническая токсичность
13
[Oser et al.. 1975]
2.7, что соответствует введению
6.4 три раза в неделю
[Lawrence et al., 1971b]
Изучение влияния на репродук
тивную функцию
50
[Courtney et al.. 1982]
9
[Jones-Price et al.. 1985a]
таблице Е.6.
Анализ этих данных позволяет прийти к выводу, что не оказывающие действия дозы ЭХГ для периода
длительного воздействия, то есть от 1 до 30 сут. сравнимы, независимо от того, является ли это действием на
специфический орган-мишень или репродуктивную функцию, и не зависят от способа введения. Животные могут
оказаться более чувствительными к общему токсическому действию ЭХГ на организм, чем к его способности
оказывать вредное влияние на репродуктивную функцию. Минимальную дозу NOEL (не оказывающую действия) 2.7
мг/кг при парентеральном введении, полученную при интраперитонеальном исследовании на крысах, исполь зовали в
качестве основы для расчета предельного значения L. Расчет L. мг/сут. проводят по формуле
,О BW2.7-70
L ~ SM ~ 100 ~ х9,
где О — минимальная доза, не оказывающая действия при изучении подострой токсичности и влияющая на реп
родуктивную функцию при парентеральном введении. (мг/кг)/сут:
BW — масса тела взрослого человека. 70 кг.
SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности 100. умноженный на модифицирующий
фактор 1).
Поскольку рассчитанное предельное значение немного меньше, чем действительное (1.9 мг/сут против
2 мг/сут). считают, что последнее вполнедостаточно обеспечивает порог безопасности, если иметь в виду, что ЭХГ
не дает увеличения в токсичности при постоянном воздействии по сравнению с длительным воздействием: таким
образом, предельное значение, основанное на данных, полученных в исследованиях на животных, обеспечивает
почти 100-кратный порог безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с длительным воз
действием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг.
Е.2.2.3 Предельное значение при ограниченном воздействии
Предельное значение при продолжительности воздействия менее 24 ч составляет 12 мг. В основе этого
предельного значения лежат данные по острой токсичности, полученные на животных нескольких видов. Эти
данные приведены радом исследователей [90]. [109]. [57]. [58]. [59]. [93]. [69], [108]. Ввиду того, что было рассмотре
но и оценено ограниченное количество данных по острой токсичности по сравнению с данными по средней
летальной дозе, они не годились для определения предельного значения. Данные по средним летальным дозам
приведены в таблице Е.7.
Анализ данных, представленных в таблице Е.7. позволяет сделать вывод, что токсичность ЭХГ при кратков
ременном воздействии, то есть менее 24 ч. почти одинакова и не зависит от способа введения. Так как эти данные
отражают среднюю летальную дозу, а не минимальные летальные и токсические дозы, минимальное значение
LD50. равное 44 мг/кг. полученное для крыс при интраперитонеальном введении, использовали скорее как проме
жуточное значение, взятое за основу при расчете предельного значения при кратковременном воздействии L.
Расчет L. мг/сут. проводят по формуле
D BW44-70
SM 250
где D — минимальная средняя летальная доза, мг/кг;
BW — масса тела взрослого человека. 70 кг;
SM — порог безопасности, равный 250, для экстраполяции полученных на животных данных по острой токсич
ности на человека при однократном введении. Это учитывает возможность видовых различий, изменчи
вость. присущую человеческой популяции, тот факт, что использовали среднюю летальную дозу (LD50), а
не данные по дозе, не оказывающей действия, качество имеющихся в распоряжении данных и ту пользу,
31