ГОСТ Р ИСО 10993-7— 2009
Е.2.1.2 Общее рассмотрение
Данные по острой токсичности и результаты, полученные при многократном введении доз. показывают, что
сразу же после введения ЭО легко включается в общий обмен в организме. Анализ данных по средним летальным
дозам (LD50)
и
дозам, не оказывающим действия (NOEL), также позволяет сделать вывод, что действие ЭО
в определенные интервалы времени, т. е. при ограниченном воздействии и т. д.. сопоставимо при оральном, па
рентеральном и даже ингаляционном способах введения. Когда увеличивается продолжительность времени
воздействия, неблагоприятные явления наблюдают при меньших дозах. Однако специфическое действие на
органы-мишени может различаться. Предельные допустимые суточные дозы, которые обсуждаются в последую
щих разделах, отражают эти общие наблюдения.
Е.2.1.2.1 Предельное значение при постоянном воздействии
Предельное значение при воздействии от 30 сут и на протяжении всей жизни составляет 0.1 мг/сут, оно не
должно превышать 20 мг для отдельно взятых суток или 60 мг в месяц, либо 2500 мт на протяжении всей жизни. Эти
предельные значения получены на основе данных по хронической токсичности и канцерогенности. которые
приводятся многими исследователями [24]. [99]. [62]. [63]. [80]. Все исследования, кроме описанного Дункельбер-гом
[24]. проводились с использованием ингаляционного введения. Приемлемых данных при парентеральном
введении не найдено.
В исследовании Дункельберга изучаемую пробу вводили животным орально с помощью одноразовых шпри
цев. снабженных трубками для введения пробы в желудок, то есть использовали желудочные зонды. Дозы увели
чивались. начиная с 2.1 мгкг~1сут-1. В исследовании вредное воздействие на органы-мишени в
хроническом эксперименте выражалось в снижении функции спермы, атрофии скелетных мышц и предраковых
повреждени ях желудка, причем были обнаружены раковые повреждения нескольких видов, включая
мононуклеарную клеточ ную лейкемию, первичные опухоли мозга, перитонеальные мезотелиомы. подкожные
фибромы, аденомы/кар-циномы легких, железисто-папиллярные цистоденомы Гардериана, лимфомы,
аденокарциномы молочной же лезы и матки, а также плоскоклеточные карциномы пищевода. При оральном
введении были обнаружены только опухоли желудка. При ингаляционном введении обнаружены другие
изменения. Эти данные оценивали, исполь зуя как коэффициент безопасности, так и статистическую
количественную методику оценки риска. Несмотря на оценку ЭО как генотоксичного канцерогена, основанную на
его возможном мутагенном действии и возникновении у животных опухолей некоторых видов, присущих и
человеку, недостатокданных по биологическому воздействию ЭО на животных и человека, а также отсутствие
ясной эпидемиологии, связывающей воздействие ЭО и возникно вение рака у человека, препятствует тому,
чтобы считать, что статистическая количественная методика оценки риска является единственным средством
для расчета предельных значений при постоянном воздействии ЭО. Поэтому для определения
прогнозируемых предельных значений при постоянном воздействии применяют как подход, основанный на
использовании коэффициента безопасности, так и количественную оценку риска. Сравне ние результатов,
полученных двумя способами, послужило основой для определения предельных значений при постоянном
воздействии [86]. [19].
Результирующие данные, которые явились основой для расчета прогнозируемых предельных значений при
постоянном воздействии с использованием коэффициентов безопасности, представлены в таблице Е.2.
Т а б л и ц а Е.2 — Результирующие данные, использованные для определения предельных значений для ЭО при
постоянном воздействии
Тип данных
Доза LOEL орально
|м г/кг)/сут
Доза LOEL иигапяционио
(мг/nrycyt
Хроническая токсичность
2.1 — значение, рассчитанное
исходя из введения 7.5 мг/кг
дважды в неделю
9.21»
[Lynch etal.. 1983]
Канцерогенность
[Dunkelberg. 1982]
2,12>
[Lynch etal.. 1983]
Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 50 мг/кг по оценке функции спермы у обезьян вида
Cynomolgus в исследовании продолжительностью два года. ЭО вводили по 7 ч в сутки в течение 5 сут в неделю.
Предполагалось, что норма вентиляции и масса тела составляли 1.2 м3/сут и 2.7 кг соответственно.
2,1Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 10 мг/кг при изучении канцерогенеза на крысах и введении
ЭО в течение 6 ч в сутки на протяжении 5 сут в неделю. Предполагалось, что норма вентиляции составляла
290 xVcyr. а масса тела — 0.5 кг.
Анализ этих данных показывает, что дозы LDLBдля ЭО при постоянном воздействии, то есть от 30 сут и на
протяжении всей жизни, сравнимы и не зависят от способа введения, несмотря на отсутствие достоверных дан
ных. которые позволили бы оценить влияние при парентеральном введении. Когда в качестве ответной реакции
ткани рассматривается возникновение рака. дозу, оказывающую минимальное воздействие LOEL. (мг/кг)/сут. рас-
25