ГОСТ Р ИСО 10993-7— 2009
Т а б л и ц а Е.5 — Результирующие данные, использованные при определении предельных значений для ЭХГ
при постоянном воздействии
Вид исследования
Доза NOEL, оральна.
(мг/кг)/сут
Доза NOEL, парентерально,
(мг/кг )/сут
Доза NOEL, накожно,
(мг/кг)/сут
Хроническаятоксич
ность
4 LOEL
(Johnson. 1976b]
2.9 — значение, рассчиНет данных
танное исходя из введения
10 мг/кгдважды в неделю
[Mason etal.. 1971]
Канцврогвнность16’>
(Johnson. 1976b)
Нет данных 71 — значение, рассчи
танное исходя из введе
ния 100 мг/кг пять раз в
неделю1’
[NTP.1985]
ЭХГ не вызывал возникновения опухолей при самых высоких изученных дозах.
сти. если она существует, вызывать рак.
Минимальная доза, не оказывающая действия, при изучении хронической токсичности, составляющая
2.9 (мг/кг)/сут при подкожном введении крысам в течение, по меньшей мере. года, а при изучении возникновения
опухолей составляющая 16 (мг/кг)/сут при оральном введении крысам в течение 24 мес. положена в основу расче та
прогнозируемого предельного значения при постоянном воздействии Ц_сЛг0Л1£, мг/сут. которое рассчитывают по
формуле
2
D BW29 70
-р.СП ГО П Л
SM
100
= .
где D — минимальная доза, не оказывающая действия при изучении хронической токсичности. (мг/кг)/сут;
BW — масса тела взрослого человека. 70 кг;
SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности, равный 10. умноженный на модифицирующий
фактор 10). отражающий обычную экстраполяцию данных, полученных на животных, на человека;
Lpсапе/, мг/сут, рассчитывают по формуле
D BW16 70
-р.СЛГАРГ
~
s m
~ 100 -’
где D — минимальная доза, не оказывающая действия при изучении возникновения опухолей (реально увеличе
ния случаев возникновения опухолей не наблюдалось), (мг/кг)/сут;
BW — масса тела взрослого человека. 70 кг:
SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности, равный 100. умноженный на модифицирующий
фактор, равный 1). отражающий отсутствие возникновения опухолей при исследованиях на животных.
При изучении этих прогнозируемых предельных значений 2 и 11 мг/сут было установлено, что доза 2 мг/сут
будет достаточной для преодоления вредного действия ЭХГ. возникающего при постоянном воздействии. Таким
образом, предельнее значение, основанное на данных, полученных в исследованиях на животных,
обеспечи вает. как минимум. 100-кратный порог безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с
постоян ным воздействием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг.
Е.2.2.2.2 Предельное значение при длительном воздействии
Предельное значение при воздействии от 24 ч до 30 сут составляет 2 мг/сут. и не должно превышать 12 мг
для отдельно взятых суток или 60 мг в месяц. В основе этого предельного значения лежат данные по изучению
подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию (тератогенность). полученные для животных не
скольких видов. Эти данные приводятся многими исследователями [6]. (83]. (11]. [5], (109]. [20]. (46]. [47].
При многократных оральном и парентеральном введениях, продолжавшихся различные периоды времени
вплоть до 403 сут. ЭХГ оказывал разнообразные вредные эффекты, включая летальный исход (сопровождаю
щийся увеличением массы отдельных органов, явлением мускатной печени, геморрагией в ткани надпочечников,
геморрагией в ткани гипофиза, кровоизлияниями в желудочно-кишечный тракт, миокардитами, гиперемией щито
видной железы, застойными явлениями 8 легких, наблюдавшимися в одном исследовании), уменьшение массы
тела и замедление роста, увеличение массы мозга, надпочечников, почек, легких и щитовидной железы, неболь
шое уменьшение и повреждение яичек, рвоту, уменьшение гемоглобина, гематокритного числа и гематокрита.
повреждении печени, эктопический гемопоэз, гиперплазию костного мозга, а также сдвиг лейкоцитарной форму лы
в сторону образования лимфоцитов. Дозы варьировались от 2.7 до 93 (мг/кг)/сут и более. Изучение влияния на
репродуктивную функцию включало в себя, в основном, тератологические исследования, в которых ЭХГ вводили на
разных стадиях беременности. В этих исследованиях ЭХГ оказывал токсическое действие на материнский
30