ГОСТ Р 57130—2016
Если системные концентрации одинаковы или нижеожидаемой клинической концентрации, могут
использоваться альтернативныестратегии, такие как:
i. Использование иного пути введения;
ii. Использование разных видовживотных с более высокими концентрациями;
iii. Использование иной ткани или анализа (см. раздел 2.3.4, «Ограничения по использованию
стандартных испытаний in vivo»).
При невозможности достижения достаточной концентрации (например, вещества с малой сте
пеньюдоступности вцелевыхтканях)традиционные испытаниягенотоксичностиin vivoпроводитьнеце
лесообразно.
4.4.2 Отрицательныерезультаты испытаний генотоксичности in vitro
Если анализы in vitro не показывают генотоксического потенциала, in vivo (системную) концентра
цию можно оценить одним из вышеуказанных методов или вычислить по результатам стандартных
исследований всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) на грызунах, проводив
шихся в иных целях.
4.5 Пробоотбор/время проведения анализов in vivo
Выборвремени пробоотборавмикроядерныхпробахin vivoи испытанияххромосомныхаберраций
и испытаний UDSдолжен осуществляться в соответствии с OECD (1997).
В случае, когдамикроядерныйанализинтегрируют висследования продолжительностьюнесколь
ко недель, отбор образцов крови или костного мозга может производиться на следующий день после
последнего введения (см. рекомендации в отношениидополнительного времени пробоотбора выше).
Для других анализов генотоксичности время пробоотбора следует выбирать в соответствии с
конечными точками, например, анализ поломок ДНК/нитей ДНК обычно производят через несколько
(например, через 2—6) часов после последнего введения дозы препарата несколько раз в сутки. В слу
чае однократного введения два момента пробоотбора следует использовать через несколько часов и
через24 часа после окончания терапии.
В принципе исследованиялюбойпродолжительности можносчитать приемлемыми, учитываядос
таточность максимальнойдозы / концентрации.
4.6 Количество анализируемых животных
Количество анализируемыхживотных определяют в соответствии с текущими рекомендациями в
отношении микроядерной пробы (OECD) или иных анализов генотоксичности и. как правило, их общее
число не соответствует числу животных, получавших терапию в рамкахтоксикологического исследова
ния. Животные, используемыедля анализа генотоксичности. должны в случайном порядке отбираться
из группы животных в токсикологическом исследовании.
4.7 Использование самцов/самок грызунов в исследованиях генотоксичности in vivo
В случае проведения испытаний препаратов, применяемых с учетом пола, анализ может прово
диться на животных соответствующего пола. Испытания in vivo с краткосрочным протоколом обычно
проводятся на животных одного пола. При проведении краткосрочных испытаний может быть рассмот
рена возможность использования животных обоих полов, если существующие данные о токсичности,
метаболизме и концентрациях препарата (CMatc или AUC) указывают на токсикологически значимое
межполовое различие у биологического вида, используемого при проведении испытаний. В противном
случае для испытаний острой генотоксичности предпочтительнее использовать только самцов. В слу
чаеесли испытаниегенотоксичности проводится врамкахтоксикологическогоисследования многократ
ных доз на животных обоего пола, образцы могут быть взяты у животных обоих полов, однако при
отсутствии существенных межполовых различий в отношении токсичности/метаболизма оценку следу ет
проводить по животным одного пола. Уровень доз для животных, проходящих оценку, должен
соответствовать критериям выбора необходимого уровнядоз (см. разделы 4.3.2 и4.3.3).
Аналогичные принципы применимы кдругим анализам генотоксичности in vivo.
4.8 Путь введения
Путем введенияобычно являетсяожидаемый клинический путь. т.е. перорально, внутривенноили
подкожно, но он может быть соответствующим образом модифицирован для достижения необходимых
системных концентраций, например, для препаратов топикального пути введения (см. раздел 2.3.4).
4.9 Использование положительного контроля в исследованиях in vivo
В исследованиях in vivo считается достаточным использовать положительный контроль лишь
периодически, а не параллельно с каждым анализом после подтверждения компетентности лаборато
рии в отношении применения данного анализа (примечание 16).
12