ГОСТ ISO 10993-7— 2011
товидной железы, застойными явлениями в
л е
г
к
и
х
,
наблюдавшимися в одном исследовании), уменьшение мас сы
тела и замедление роста, увеличение массы мозга, надпочечников, почек, легких и щитовидной железы,
небольшое уменьшение и повреждение яичек, рвоту, уменьшение гемоглобина, гематокритного числа и гематок-
рита. повреждения печени, эктопический гемопоэз, гиперплазию костного мозга, а также сдвиг лейкоцитарной
формулы в сторону образования лимфоцитов. Дозы варьировались от 2.7 до 93 (мг/кг)/сут и более. Изучение
влияния на репродуктивную функцию включало в себя, в основном, тератологические исследования, в которых ЭХГ
вводили на разных стадиях беременности. В этих исследованиях ЭХГ оказывал токсическое действие на
материнский организм, проявлял феготоксическое действие и в одном из исследований приводил к увеличению
пороков развития плода. Последний эффект проявлялся только в потомстве мышей, которым вводили ЭХГ внут
ривенно в дозе 126 (мг/кг).’сут. Данная доза соответствует области острой летальности [47]. Результирующие дан ные.
которые положены в основу расчета предельного значения при длительном воздействии, представлены в таблице
Е.6.
Т а б л и ц а Е.6 — Результирующие данные, использованные для определения предельных значений для ЭХ при
длительном воздействии
Вид
исследования
Доза NOEL, оральноДоза NOEL, парентерально
(мг/кг)/сут
Субхроническая токсичность
13
[Oser el al.. 1975]
2.7. что соответствует введению
6.4 три раза в неделю
[Lawrence et al.. 1971b]
Изучение влияния на репродук
тивную функцию
50
[Courtney etal.. 1982]
9
[Jones-Pnce et al.. 1985a]
Анализ этих данных позволяет прийти к выводу, что не оказывающие действия дозы ЭХГ для периода
длительного воздействия, то есть от 1 до 30 сут. сравнимы, независимо от того, является ли это действием на
специфический орган-мишень или репродуктивную функцию, и не зависят от способа введения. Животные могут
оказаться более чувствительными к общему токсичесхому действию ЭХГ на организм, чем к его способности
оказывать вредное влияние на репродуктивную функцию. Минимальную дозу NOEL (не оказывающую действия)
2,7 мг/кг при парентеральном введении, полученную при интраперигонеальном исследовании на крысах, ис
пользовали в качестве основы для расчета предельного значения L. Расчет L, мг/сут. проводят по формуле
D BW2,7-70
U ~SM 100
где О — минимальная доза, не оказывающая действия при изучении подострой токсичности и влияющая на реп
родуктивную функцию при парентеральном введении. (мг/кг)/сут;
BW — масса тела взрослого человека. 70 кг;
SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности 100, умноженный на модифицирующий
фактор 1).
Поскольку рассчитанное предельное значение немного меньше, чем действительное (1.9 мг/сут против
2 мг/сут), считают, что последнее вполне достаточно обеспечивает порог безопасности, если иметь в виду, что ЭХГ
не дает увеличения в токсичности при постоянном воздействии по сравнению с длительным воздействием; таким
образом, предельное значение, основанное на данных, полученных в исследованиях на животных, обеспечивает
почти 100-кратный порог безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с длительным воздей
ствием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг.
Е.2.2.3 Предельное значение при ограниченном воздействии
Предельное значение при продолжительности воздействия менее 24 ч составляет 12 мг. В основе этого
предельного значения лежат данные по острой токсичности, полученные на нескольких видах животных. Эти
данные приведены рядом исследователей [90]. [109]. [57]. [58]. [59], [93]. [69]. [108]. Ввиду того, что было рассмотре но
и оценено ограниченное количество данных по острой токсичности по сравнению с данными по средней
летальной дозе, они не годились для определения предельного значения. Данные по средним летальным до
зам приведены в таблице Е.7.
31