ГОСТ ISO 10993-7— 2011
Е.2.1.2 Общее рассмотрение
Данные по острой токсичности и резупьтаты. полученные при многократном введении доз. показывают, что
(фазу же после введения ЭО легко включается в общий обмен в организме. Анализ данных по средним леталь
ным дозам <LD50)
и
дозам, не оказывающим действия (NOEL), также позволяет сделать вывод, что действие ЭО в
определенные интервалы времени, то есть при ограниченном воздействии и т. д.. сопоставимо при оральном,
парентеральном и даже ингаляционном способах введения. Когда увеличивается продолжительность времени
воздействия, неблагоприятные явления наблюдают при меньших дозах. Однако специфическое действие на орга
ны-мишени может различаться. Предельные допустимые суточные дозы, которые обсуждаются в последующих
разделах, отражают эти общие наблюдения.
Е.2.1.2.1 Предельное значение при постоянном воздействии
Предельное значение при воздействии от 30 сут и на протяжении всей жизни составляет 0.1 мг/сут, оно не
должно превышать 20 мг для отдельно взятых суток или 60 мг в месяц, либо 2500 мг на протяжении всей жизни. Эти
предельные значения получены на основе данных по хронической токсичности и канцерогенности. которые
приводятся многими исследователями [24]. [99]. (62J. [63), [80]. Все исследования, кроме описанного Дунхельбер-гом
[24], проводились с использованием ингаляционного введения. Приемлемых данных при парентеральном
введении не найдено.
В исследовании Дункельберта изучаемую пробу вводили животным орально с помощью одноразовых шпри
цов. снабженных трубками для введения пробы в желудок, то есть использовали желудочные зоцды. Дозы увели
чивались, начиная с 2,1 мгкг*1 сут-1. В исследовании вредное воздействие на органы-мишени в
хроническом эксперименте выражалось в снижении функции спермы, атрофии скелетных мышц и предраковых
повреждениях желудка, причем были обнаружены раковые повреждения нескольких видов, включая
мононуклеарную клеточ ную лейкемию, первичные опухоли мозга, перитонеальные мезотелиомы. подкожные
фибромы, аденомы/кар-циномы легких, железисто-папиллярные цистоденомы Гардериана. лимфомы,
аденокарциномы молочной же лезы и матки, а также плоскоклеточные карциномы пищевода. При оральном
введении были обнаружены толь ко опухоли желудка. При ингаляционном введении обнаружены другие
изменения. Эти данные оценивали, ис пользуя как коэффициент безопасности, так и статистическую
количественную методику оценки риска. Несмотря на оценку ЭО как генотоксичного канцерогена, основанную на
его возможном мутагенном действии и возникнове нии у животных опухолей некоторых видов, присущих и
человеку, недостаток данных по биологическому воздей ствию ЭО на животных и человека, а также отсутствие
ясной эпидемиологии, связывающей воздействие ЭО и возникновение рака у человека, препятствует тому,
чтобы считать, что статистическая количественная методика оценки риска является единственным средством
для расчета предельных значений при постоянном воздей ствии ЭО. Поэтому для определения
прогнозируемых предельных значений при постоянном воздействии приме няют как подход, основанный на
использовании коэффициента безопасности, так и количественную оценку рис ка. Сравнение результатов,
полученных двумя способами, послужило основой для определения предельных значений при постоянном
воздействии [86J, [19].
Результирующие данные, которые явились основой для расчета прогнозируемых предельных значений при
постоянном воздействии с использованием коэффициентов безопасности, представлены в таблице Е.2.
Т а б л и ц а Е.2 — Результирующие данные, использованные для определения предельных значений для ЭО при
постоянном воздействии
Тип
данных
Доза LOEL орально
(мг/кг )/сут
Доза LOEL ингаляционмо
(мг/кг)/сут
Хроническая токсичность
2.1 — значение, рассчитанное
исходя из введения 7.5 мг/кг
дважды в неделю
9_2’>
[Lynch et а!.. 1983]
Канцерогенность
[Donkelberg, 1982]
2.12*
[Snellings et al.. 1984b]
1> Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 50 мг/кг по оценке функции спермы у обезьян вида
Cynomolgus в исследовании продолжительностьюдва года. ЭО вводили по 7 ч в сутки в течение 5 сут в неделю.
Предполагалось, что норма вентиляции и масса тела составляли 1.2 м3/сут и 2.7 кг соответственно.
21 Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 10 мг/кг при изучении канцерогенеза на крысах и введении
ЭО в течение 6 ч в сутки на протяжении 5 сут в неделю. Предполагалось, что норма вентиляции составляла
290 л/сут, а масса тепа — 0.5 кг.
Анализ этих данных показывает, что дозы LDL0 для ЭО при постоянном воздействии, то есть от 30 сут и на
протяжении всей жизни, сравнимы и не зависят от способа введения, несмотря на отсутствие достоверных дан
ных. которые позволили бы оценить влияние при парентеральном введении. Когда в качестве ответной реакции
ткани рассматривается возникновение рака. дозу, оказывающую минимальное воздействие LOEL. (мг/кгУсут, рас-
25