ГОСТ Р 56699— 2015
П р и м е ч а н и е 1 - Модели заболевания у животных могут способствовать определению конечных то
чек для токсикологических исследований, выбору показаний клиническому применению и определению наиболее
оптимальных составов препарата, пути введения и режима дозирования. Следует отметить, как правило, в ис
следованиях на животных моделях заболевания недостаточно архивных данных для использования их в каче
стве сравнения. Поэтому в оптимальном плане исследования должны быть предусмотрены сбор данных сопут
ствующих контрольных групп и исходных данных.
3.3.1 Общие принципы выбора подходящих видов животных
При определении пригодных для исследования видов лабораторных животных необходимо
учитывать ряд факторов. Начальной точкой программы может быть сравнение гомологичности по
следовательностей мишеней у различных видов животных с последующими испытаниями
i
n
v
itro
,
направленными на проведение качественных и количественных межвидовых сравнений относитель
ной связывающей способности (сродства) исследуемого препарата с мишенью, связывания с рецеп-
тором/’лигандом и кинетики такого связывания.
Также рекомендуется проведение оценки функциональной активности. Функциональная актив
ность продукта может быть показана на видослецифичных клеточных системах и/или в рамках фар
макологических или токсикологических исследований
i
n
v
i
v
o
.
Для обоснования пригодности вида жи
вотных для исследования подтверждением наличия функциональной активности может служить мо
дуляция известной биологической реакции или показателей фармакодинамического (ФД) маркера.
Результаты изучения различий между видами по связыванию с мишенью и функциональной ак
тивности с точки зрения предлагаемого режима дозирования должны подтверждать способность био
логической модели в отношении выявления потенциально нежелательных последствий модуляции
мишени. Если экспрессия мишени у типичных здоровых видов лабораторных животных очень низкая
(например, воспалительные цитокины или опухолевые антигены), для выбора видов животных доста
точно исследований связывающей способности и активности на клеточных системах.
Оценка перекрестной тканевой реактивности на тканях животных представляет ограниченную
ценность для выбора подходящих видов лабораторных животных (примечание 2). Однако в отдель
ных случаях (когда с помощью вышеописанных подходов невозможно найти фармакологически под
ходящие виды животных) исследования перекрестной тканевой реактивности (ПТР) могут помочь в
выборе видов лабораторных животных для токсикологических исследований, так как позволяют про
вести сравнение профилей связывания с тканями у человека и животных, с которыми ожидается свя
зывание мишени.
i
n
v
itro
se
i
n
v
i
v
o
.
П р и м е ч а н и е 2 - Исследования перекрестной тканевой реактивности (ПТР) представляют собой изу
чение связывания с тканямис использованием иммуногистохимических (ИГХ) методов, проводимых с це
лью определения связывающей способности антител и подобных им лекарственных препаратов с антигенными
детерминантами в тканях. С целью показать распределение мишеней/участксе связывания вместо
ИГХдопуска ется использовать другие методы. Проведение исследования ПТР на панели тканей человека
рекомендуется как компонент оценки безопасности, необходимый для начала клинической разработки. Однако в
некоторых случаях исследуемый лекарственный препарат плохо поддается ИГХ определению, поэтому
проведение исследования
ПТР в таких случаях невозможно. По результатам исследований ПТР можно получить цепную информацию о
распределении мишени, а также сведения о потенциально неожиданном связывании. Связывание с тканями
p
e
r
не предопределяет наличие биологической активности К тому же связывание с участками, которые
обычно недоступны для антител
i
n
v
i
v
o
(например, цитоплазмой), как правило, считается незначимым. Результа
ты необходимо оценивать и интерпретировать на основании всего набора данных по изучению фармакологиче
ских и токсикологических свойств. При обнаружении неожиданного связывания с тканями человека оценка опре
деленных тканей животных может представлять дополнительные сведения о потенциальной взаимосвязи или
отсутствии таковой с доклинической токсикологией. Проведение исследования ПТР с полным набором тканей
животных не рекомендуется. В силу того, что лекарственные препараты биспецифичных антител подлежат ис
следованию ПТР па панели тканей человека, отдельные связывающие компоненты исследовать не требуется.
Изучение связывания с тканями гомологичных белков не рекомендуется, так как оно не обеспечивает дополни
тельную ценность, если исследования ПТР проведены с исследуемым лекарственным препаратом на панели
тканей человеха. Исследования ПТР не способны обнаружить незначительные изменения ключевых параметров
качества. Поэтому проведение исследований ПТР с целью оценки сопоставимости опытного образца, полученно го
вследствие изменения процесса производства в ходе программы разработки, не рекомендуется.
При отсутствии подходящих видов животных вследствие отсутствия взаимодействия биотехно
логического лекарственного препарата с ортологическими мишенями любого из исследованных видов
допускается использовать гомологичные молекулы или трансгенные модели.
Для моноклональных антител и других препаратов антител, направленных на чужеродные ми
шени (бактериальные, вирусные и т. д.), допускается проведение краткосрочного исследования без
опасности (см. 3.3) на одном виде животных (такой выбор необходимо обосновать). Дополнительные
исследования токсичности, включая исследование репродуктивной токсичности, не требуются. В ка-
4