ГОСТ Р 56699— 2015
FcRn-транспортного механизма, поэтому экспозиция возникает на достаточно ранних по сравнению с НЧП и че
ловеком сроках гестации. К тому же роды у грызунов происходят на таком этапе развития, когда потомство не
настолько зрело, как новорожденные НЧП и человека. Поэтому с целью получения лекарственного препарата
потомством через грудное молоко введение лекарственного препарата самкам необходимо осуществлять во
время лактации не менее чем до девятого дня грудного вскармливания, когда зрелость потомства достигает того же
этапа развития, что и новорожденные человека.
Для описанного выше отдельного исследования ePPND не требуется включение группы живот
ных. подлежащих кесаревому сечению, однако должна быть проведена оценка исходов беременно
стей. завершившихся естественными родами. В рамках такого исследования также необходимо оце
нить жизнеспособность потомства, наличие внешних пороков развития, изменения скелета (например,
с помощью рентгенографии) и. наконец, морфологию внутренних органов при вскрытии. Для подтвер
ждения сохранности беременности используют ультразвук, но его применение неэффективно для вы
явления пороков развития. Данные о пороках развития получают после родов. Учитывая неблагопри
ятное влияние на вскармливание, введение лекарственного препарата самкам после родов, как пра
вило. не рекомендуется. Если уместно с точки зрения фармакологической активности, оценивают и
другие конечные точки потомства. Длительность наблюдения в постнатальной фазе зависит от
допол нительных конечных точек, подлежащих оценке с позиций механизма действия (примечание 6).
П р и м е ч а н и е 6 - Длительность наблюдения в постнатальную фазу должна составлять не менее
1 мес. чтобы получить результаты ранних функциональных тестов (например, оценка прироста и поведения).
В целом при наличии данных о наличии у препарата нежелательного влияния на иммунную систему или
ее функцию, полученных в ходе общих токсикологических исследований, требуется проведение исследования
иммунных функций у потомства в послеродовую фазу расширенного исследования ePPND. По возможности им-
мунофеногипирование необходимо провести до 28 дня после рождения. В зависимости от используемых функ
циональных тестов длительность постнатального наблюдения за иммунитетом может составлять 3— 6 мес.
Нейроповеденческая оценка может быть ограничена наблюдением за поведением в клинических услови
ях. Обучение навыкам требует определенного времени, что может привести к 9-месячной длительности постна
тального наблюдения, и поэтому не рекомендуется.
В ходе исследований онтогенетической токсичности на НЧП можно только выявить вредное
воздействие. Количество животных на группу должно быть достаточным для надежной интерпрета ции
полученных данных (примечание 7).
П р и м е ч а н и е 7 - Подробное обсуждение подходов при определении размера группы яванских макак
для исследования ePPND приведено в [6]. Для оценки постнатального развития и обеспечения возможности
осуществления специальных исследований (например, изучения иммунной системы) при проведении исследо
вания ePPND в фуппы необходимо включить достаточное количество молодых животных (6— 8 особей в воз
расте до 7 дней на группу).
При включении беременных животных исследование ePPND продолжается неделями и месяцами. Если
пренатальные потери в группе исследуемого лекарственного препарата свидетельствуют о наличии токсического
эффекта препарата, необходимо рассмотреть возможность прекращения дальнейшего включения беременных
животных в исследование и адаптации дизайна исследования (например, путем проведения кесарева сечения).
Повторное использование контрольных животных, получавших растворитель (veh»cle-control heated mater
nal animals), приветствуется.
Если есть данные, что механизм действия может повлиять на EFD или приводить к прерыванию беремен
ности. с целью подтверждения наличия этого эффекта допускается проводить исследования на ограниченном
количестве животных.
При использовании других видов НЧП спонсор обязан обосновать дизайн такого исследования.
Исследования онтогенетической токсичности на НЧП, описанные выше, проводят только с целью вы
явления токсического воздействия, поэтому допускается проводить их с использованием одной опыт
ной группы (одна доза) и одной контрольной группы контроля, при условии наличия научного обосно
вания выбранной дозы. Примером надлежащего научного обоснования могут служить моноклональ
ные антитела, связывающиеся с растворимой мишенью при введении клинических доз. предназна
ченных для полного насыщения связываемой мишени. Если указанное насыщение связываемой ми
шени может быть показано на выбранных видах животных и это происходит в дозах, более чем 10 раз
превышающих терапевтические дозы у человека, то сравнение исследуемой группы (одна доза) с
контрольной обеспечит получение достаточных данных о токсическом действии исследуемого препа
рата на эмбриональное и фетальное развитие.
4.6.3 Сроки проведения исследований
Если женщины с детородным потенциалом подлежат включению в клинические исследования
12