ГОСТ Р 56699— 2015
4.5 Исследования иммунотоксичности
Одним из аспектов иммунотоксикологической оценки является изучение потенциальной имму
ногенкости (см. 3.6). Большинство биотехнологических лекарственных препаратов направлено на
стимуляцию или подавление иммунной системы, поэтому они могут влиять не только на гумораль
ный. но и на клеточный иммунитет. Воспалительные реакции в месте введения могут служить призна ком
стимуляции иммунной системы. При этом следует учитывать, что токсические изменения в месте
введения могут быть обусловлены повреждением вследствие введения и/или отдельными токсиче
скими эффектами веществ, входящих в состав лекарственного препарата. К тому же может быть
нарушена экспрессия поверхностных антигенов на клетках-мишенях, что может играть определенную
роль в реализации аутоиммунного потенциала. Для рассмотрения этих вопросов в рамках стратегии
оценки иммунотоксикологических свойств может потребоваться проведение скрининговых исследо
ваний с последующими исследованиями по изучению механизма действия. Однако применение стан
дартного пошагового подхода или проведение стандартного набора тестов в отношении биотехноло
гических лекарственных препаратов не рекомендуется.
4.6 Исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности
Необходимость проведения исследований репродуктивной/онтогенетической токсичности зави
сит от свойств лекарственного препарата, показаний к клиническому применению и целевой популя
ции пациентов (примечание 4). Дизайн исследования и схема введения могут быть изменены с уче
том специфических особенностей используемых видов лабораторных животных, иммуногенности,
биологической активности и/или длительного периода полувыведония препарата. Например, при
наличии сомнений в отношении потенциальной онтогенетической иммунотоксичности, которые могут
быть справедливы для определенных моноклональных антител с пролонгированным иммунологиче
ским эффектом, в дизайн исследования могут быть внесены изменения с целью оценки иммунологи
ческого статуса новорожденного.
П р и м е ч а н и е
4 -
Существуют ситуации, когда имеется общедоступная обширная информация о по
тенциальных репродуктивных и/или онтогенетических эффектах определенного класса соединений (например,
интерферонов). когда единственным подходящим видом животных являются нечеловекообразные приматы. В
этих случаях, если исследования механизма действия демонстрируют, что новая, но близкая по строению моле
кула может обладать подобными эффектами, то проведение формальных подтверждающих исследований ре-
продуктивной/онтогвнвтичвской токсичности может не потребоваться. В каждом случае необходимо представить
научное обоснование оценки вероятности наличия у исследуемого препарата репродуктивнойЮнтогенвтической
токсичности.
Исследование репродуктивной токсичности необходимо проводить в соответствии с принципа
ми, изложенными в руководстве (1) по оценке токсического действия лекарственных препаратов на
мужскую фертильность; однако дизайн определенного исследования и режим дозирования могут
быть изменены в зависимости от особенностей видов лабораторных животных, природы лекарствен
ного препарата, его механизма действия, иммуногенности и/или фармакокинетических свойств, а
также экспозиции в период эмбрионального и фетального развития.
В целом оценку репродуктивной токсичности разрабатываемого лекарственного препарата ре
комендуется осуществлять на подходящих видах животных. Изучение токсических влияний на репро
дуктивные функции необходимо проводить только на фармакологически подходящих видах живот
ных. Если исследуемый лекарственный препарат фармакологически активен у грызунов и кроликов, и
тех и других следует использовать для проведения исследований эмбрионального и фетального раз
вития. если для одного из видов не выявлена эмбриональная и фетальная летальность или терато-
генность.
Исследования онтогенетической токсичности на нечеловекообразных приматах (НЧП) допуска
ется проводить только в отсутствие других подходящих видов животных.
Если исследуемый лекарственный препарат фармакологически активен только у НЧП, его
свойства все равно подлежат изучению. При этом, при достаточном научном обосновании, вместо
НЧП допускается использовать альтернативные модели.
В отсутствие подходящих видов животных следует рассмотреть возможность использования
трансгенных мышей, экспрессирующих человеческую мишень, или гомологичных белков у видов, экс
прессирующих ортологи мишеней человека (при наличии достаточных данных об указанных моделях,
например ретроспективных данных) (см. примечание 1). Для лекарственных препаратов, нацеленных
на иные мишени, например бактериальные или вирусные, в целом проведение исследований репро
дуктивной токсичности не требуется (см. 2.1).
10