ГОСТ Р 56699— 2015
бораторным животным (по сравнению с режимом дозирования в рамках клинических исследований)
можно увеличить с целью компенсации более быстрого клиренса или плохой растворимости дей
ствующего вещества. В таких случаях необходимо определить относительную величину экспозиции у
исследуемых животных по отношению к величине клинической экспозиции. Необходимо также учесть
влияние объема, концентрации, состава и места введения. Использование иных путей введения, чем
предполагается при клиническом применении, допустимо, если путь введения необходимо изменить
вследствие ограниченной биодоступности, ограничений, обусловленных путем введения или разме-
ром/физиологией используемых в исследовании видов животных.
Исследуемые дозы следует выбирать для обеспечения получения информации о зависимости
доза— эффект, включая токсическую дозу и высокую нетоксическую дозу [ВНТД. no observed adverse
effect level (NOAEL)]. Для некоторых групп лекарственных препаратов, обладающих низкой токсично
стью или вообще не проявляющих токсичность, невозможно установить максимальную дозу. В таких
случаях необходимо представить научное обоснование стратегии выбора доз и предполагаемой
кратности превышения экспозиции у человека. При обосновании выбора высоких доз необходимо
учитывать ожидаемые фармакологические/физиологические эффекты, доступность пригодного ис
следуемого препарата (материала) и предполагаемое клиническое применение. Если лекарственный
препарат обладает низкой аффинностью или активностью в отношении клеток выбранного вида ла
бораторных животных по сравнению с клетками человека, может потребоваться использование более
высоких доз. Кратность превышения дозы у человека, подлежащая определению в исследованиях и
составляющая границы безопасности, может варьировать в зависимости от класса биотехнологиче
ских лекарственных препаратов и показаний к применению.
3.6 Дизайн исследования
3.6.1 Выбор дозы и применение фармакодинамических/фармакокинетических принципов
Токсичность большинства биотехнологических лекарственных препаратов связана с их меха
низмом действия на мишень, поэтому введение относительно высоких доз может выявить нежела
тельные явления, которые, по сути, являются усилением фармакологических эффектов.
Необходимо представить обоснование при выборе дозы, учитывающее характеристики взаимо
связи между дозой и эффектом. Фармакокинетический и фармакодинамичесхий (ФК/ФД) подходы
(например, простые отношения экспозиция— эффект или более сложные подходы, основанные на
моделировании и симуляции) могут способствовать выбору высоких доз путем выявления дозы, кото
рая обеспечивает максимально желаемый фармакологический эффект у лабораторных животных, и
дозы, которая обеспечивает достижение 10-кратной максимальной экспозиции, подлежащей изуче
нию при клиническом применении. При отсутствии оснований для использования более низкой дозы
(например, максимальной допустимой дозы) в рамках доклинических токсикологических исследова
ний в качестве высокой дозы группе животных вводится наивысшая из указанных доз.
При отсутствии данных о фармакологических конечных точках
i
n
v
i
v
o/o
x
v
i
v
o
выбор высоких доз
может быть основан на фармакокинетических данных, а также доступных данных о связывании с ре
цептором и/или иных фармакологических данных
i
n
v
itro
.
Для достижения ожидаемой верхней грани цы
экспозиции в клинических условиях необходимо сделать поправки на различия в связывании с
мишенью и фармакологической активности
i
n
v
itro
между животными моделями и человеком. Напри
мер, большие относительные различия по связывающей способности и/или активности
i
n
v
itro
могут
предполагать необходимость изучения более высоких доз в доклинических исследованиях. Если,
применяя указанный подход, не удается продемонстрировать токсичность выбранных доз, то мало
вероятно. что дополнительные токсикологические исследования более высоких доз. кратных челове
ческим, позволят собрать дополнительные информативные данные.
3.6.2 Длительность исследований
В отношении биотехнологических лекарственных препаратов для длительного применения ис
следование токсичности при повторном введении на грызунах или других видах животных длительно
стью 6 мес считается достаточным, если высшие дозы выбраны в соответствии с принципами, изло
женными в 3.6.1. Считается, что более длительные исследования не предоставляют дополнительные
информативные данные, которые могли бы повлиять на клиническую разработку.
При определении длительности токсикологических исследований биотехнологических лекар
ственных препаратов для длительного применения, предназначенных для лечения пациентов с рас
пространенным раком, необходимо руководствоваться принципами, изложенными в руководстве [4].
3.6.3 Восстановление
Требуется изучение восстановления (обратимости) от фармакологических и токсикологических
6