ГОСТ Р 56699— 2015
4.8 Исследования канцерогенности
Стандартные биологические количественные методы оценки канцерогенности. как правило, не
применимы для исследования биотехнологических лекарственных препаратов. Однако в зависимости от
продолжительности клинического применения, популяции пациентов и/или биологической активно сти
лекарственного препарата (например, факторы роста, иммунодепрессанты и т. д.) может потре
боваться оценка канцерогенного потенциала определенного препарата. При подозрении на наличие
канцерогенного потенциала оценку риска можно провести, используя различные подходы.
Лекарственные препараты, которые потенциально могут вызывать или способствовать проли
ферации трансформированных клеток и быстрому размножению (экспансии) клона, что может приво
дить к образованию опухолей, необходимо оценивать с позиций экспрессии рецептора на различных
злокачественных и нормальных клетках человека, которые потенциально значимы для исследуемой
популяции пациентов. Необходимо определить способность лекарственного препарата стимулиро
вать рост нормальных или злокачественных клеток, экспрессирующих исследуемый рецептор. Если по
результатам исследования
i
n
v
itro
возникают подозрения относительно канцерогенного потенциа ла.
может потребоваться проведение исследования на подходящих видах животных. Может оказать
ся информативным включение чувствительных показателей пролиферации клеток в долгосрочные
исследования токсичности с многократным введением.
Если лекарственный препарат является биологически активным и не обладает иммуногенными
свойствами у грызунов, а по результатам других исследований невозможно достоверно установить
отсутствие канцерогенного потенциала, необходимо рассмотреть необходимость проведения иссле
дования на одном виде грызунов. Выбор доз для исследования требует тщательного научного обос
нования. Использование комбинаций фармакокинетических и фармакодинамических конечных точек с
учетом сравнительного описания свойств рецептора и предполагаемой экспозиции у человека
представляет собой наиболее научно обоснованный подход для установления необходимых доз.
Необходимость оценки канцерогенного потенциала биотехнологических лекарственных препа
ратов определяется целевой популяцией и длительностью исследования (руководство [2]). Если тре
буется оценка, то спонсор обязан разработать стратегию разработки с учетом этих потенциальных
рисков.
Стратегия должна основываться на совокупности данных, включая обзор значимых данных из
различных источников. К таким источникам относятся опубликованные данные (например, информа
ция о трансгенных, иокаутных или животных моделях заболевания, наследственных заболеваниях
человека), сведения о класс-эффектах, подробные сведения о биологии мишени и механизме дей
ствия. данные
i
n
v
itro
,
данные исследований хронической токсичности и клинические данные. В неко
торых случаях доступной информации может быть достаточно для описания канцерогенного потен
циала и выявления клинического риска без дополнительных доклинических исследований.
Механизм действия некоторых биотехнологических лекарственных препаратов может предпо
лагать возможность канцерогенного потенциала (например, иммунодепрессанты и факторы роста).
Если по совокупности данных (см. выше) возможность канцерогенного потенциала обоснована, то
биологические исследования на грызунах не требуются. В этом случае лучшим способом снижения
риска является внесение соответствующих указаний в инструкцию по применению и принятию мер
предосторожности, направленных на снижение риска. Однако при наличии сомнений спонсор может
провести дополнительные исследования, которые позволили бы снизить вероятность наличия дей
ствия. связанного с механизмом действия (см. 3.7, абзац 2).
Для лекарственных препаратов, в отношении которых отсутствуют достаточные сведения об их
свойствах и механизме действия с точки зрения канцерогенного потенциала, рекомендуется прово
дить более тщательную оценку (например, выяснение биологии мишени в отношении канцерогенного
потенциала, включение дополнительных конечных точек в токсикологические исследования). Если
совокупность данных, полученная после углубленной оценки, не предполагает наличия канцерогенно го
потенциала, проведение дополнительных доклинических исследований не рекомендуется. И.
наоборот, если по совокупности данных возникают подозрения относительно канцерогенного потен
циала. то спонсор вправе провести дополнительные доклинические исследования, которые позволи ли
бы обосновать низкую канцерогенность, иначе необходимо указывать в инструкции по применению
соответствующие предостережения.
Индивидуальную оценку канцерогенного потенциала используют для указания наличия такого
риска и учитывают в плане управления рисками (помимо внесения указаний в инструкцию по приме
нению. клинического мониторинга, пострегистрационного наблюдения или комбинации этих подхо
дов). При оценке канцерогенного потенциала исследуемого лекарственного препарата биологические
исследования на грызунах (или краткосрочные исследования канцерогенности) с гомологичными бел-
14