ГОСТ Р 56699— 2015
для клинических исследований. Однако допускается, что в ходе реализации программ разработки с
целью улучшения качества лекарственного препарата и эффективности его производства в техноло
гический процесс могут быть внесены изменения. Потенциальное влияние таких изменений на воз
можности экстраполяции данных, полученных у животных, на человека должно быть учтено.
Если в ходе реализации программы разработки вводятся новые или модифицированные тех
нологические процессы, вносятся значительные изменения в действующее вещество или состав ле
карственного препарата, необходимо подтвердить сопоставимость используемых в исследованиях
препаратов. Сопоставимость изучают путем сравнения биохимических и биологических свойств (под
линности. чистоты, стабильности и активности). В некоторых случаях могут потребоваться дополни
тельные исследования (фармакокинетические, фармакодинамические и/или исследования безопас
ности). Необходимо представить научное обоснование принятому подходу.
3 Доклинические исследования безопасности
3.1 Общие принципы
Целью доклинических исследований безопасности является определение фармакологических и
токсикологических аффектов не только до начала исследований у человека, но на протяжении всей
программы клинической разработки. Для этого проводят исследования как
i
n
v
itro
,
так и
i
n
v
i
v
o
.
Для
биотехнологических лекарственных препаратов, сопоставимых по структуре и фармакологическим
свойствам с лекарственными препаратами с широким опытом клинического применения, может по
требоваться меньший объем токсикологических исследований.
В планировании доклинических исследований безопасности необходимо учитывать:
1) выбор подходящих видов животных:
2) возраст;
3) физиологическое состояние;
4) способ введения, включая дозу, путь введения, режим дозирования;
5) стабильность исследуемого препарата в условиях применения.
Токсикологические исследования рекомендуется проводить в соответствии с принципами
надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP), однако некоторые исследования с
использованием специализированных тест-систем, которые часто требуются при исследованиях
биотехнологических лекарственных препаратов, могут не в полной мере соответствовать требовани ям
GLP. Необходимо определить такие несоответствия и оценить их значимость в отношении общей
оценки безопасности. В некоторых случаях неполное соответствие правилам GLP не ведет к непри
менимости полученных результатов для обоснования возможности проведения клинических исследо
ваний и государственной регистрации.
Ввиду уникальных различных структурных и биологических свойств биотехнологических лекар
ственных препаратов, включающих видоспецифичиость. иммуногонность и непредсказуемую плейо-
тропную активность, традиционные подходы к исследованию токсичности лекарственных препаратов
могут быть не применимы.
3.2 Оценка биологической активностиУфармакодинамики
Для определения клинической значимости эффектов лекарственного препарата может прово
диться оценка биологической активности
i
n
v
itro
с помощью количественных методов. Использование
клеточных линий н/или первичных культур клеток может быть информативно для изучения прямого
действия на клеточный фенотип и пролиферацию клеток. Ввиду видоспецифичности большинства
биотехнологических лекарственных препаратов большое значение для исследований токсичности
имеет правильный выбор соответствующих видов лабораторных животных. Данные исследований
i
n
v
itro
на клеточных линиях, полученные из клеток млекопитающих, могут быть использованы для про
гнозирования определенных параметров активности препарата
i
n
v
i
v
o
и количественной оценке отно
сительной чувствительности различных видов животных (а также человека) к биотехнологическому
лекарственному препарату. Например, такие исследования проводят для определения связывания с
рецептором, аффинности связи с рецептором и/или фармакологических эффектов, а также для опре
деления подходящих видов животных для дальнейших фармакологических и токсикологических ис
следований
i
n
v
i
v
o
.
Совокупные данные исследований
i
n
v
itro
и
i
n
v/ю помогают провести экстраполя
цию полученных результатов на человека. Исследования
i
n
v
i
v
o
,
направленные на изучение фарма
кологической активности, включая определение механизма(ов) действия, часто используют для обос
нования предлагаемого применения лекарственного препарата в клинических исследованиях.
2