ГОСТ Р 56699— 2015
Если имеющиеся сведения (например, механизм действия, фенотипические данные от генети
чески модифицированных животных, класс-эффекты) предполагают наличие нежелательного влия
ния на фертильность или исход беременности и могут быть использованы для предупредительных
действий в отношении репродуктивной токсичности, то в таких случаях дополнительные
доклиниче ские исследования могут не потребоваться.
4.6.1 Фертильность
Если для исследуемого лекарственного препарата мыши и крысы являются фармакологически
подходящими видами животных, то оценку влияния на фертильность можно провести на одном из
этих видов грызунов в соответствии с руководством [1]. Предложенные в этом руководстве дизайны
исследований могут быть адаптированы к другим видам животных, если последние являются фарма
кологически подходящими; также дизайн исследования следует дополнить, например, с целью учета
природы лекарственного препарата и потенциальной иммуногенности.
Считается, что проведение исследований репродуктивной функции {mating studies) на НЧП не
целесообразно. Однако, если НЧП являются единственным подходящим видом животных, потенци
альное влияние на мужскую и женскую фертильность оценивают путем изучения репродуктивного
тракта (взвешивание органов и патогистологическая оценка) в рамках исследований токсичности дли
тельностью не менее 3 мес при многократном введении половозрелым НЧП. При наличии опреде
ленных подозрений на наличие у препарата репродуктивной токсичности, обусловленных фармако
логической активностью или результатами предыдущих исследований, в рамках исследований ток
сичности с многократным введением может проводиться оценка специфических параметров, както:
оценка менструального цикла, подсчет числа сперматозоидов, изучение морфологии/подвижности
сперматозоидов и определение гормонального профиля самцов и самок.
Если фармакологическое действие препарата предполагает потенциальное влияние на зача-
тие/имллантацию яйцеклетки, а НЧП являются единственным подходящим видом животных, такие
предположения проверяют экспериментально. Единственным практически осуществимым способом
оценки потенциального влияния на зачатие или имплантацию является использование гомологичных
белков и трансгенных моделей. Однако нарабатывать гомологичные белки и трансгенные модели с
единственной целью — провести исследования репродуктивной функции у грызунов — не рекомен
дуется. В отсутствие доклинических данных минимизацию риска для пациентов следует осуществ
лять путем соответствующих процедур в рамках клинических исследований, информированного со
гласия и соответствующей маркировки исследуемого лекарственного препарата.
4.6.2 Эмбриональное и фетальное развитие (EFD) и пропостнатальное развитие (PPND)
При планировании исследований онтогенетической токсичности и интерпретации их результа
тов необходимо учитывать возможные различия по способности биотехнологических лекарственных
препаратов проникать через плацентарный барьер (см. примечание 5).
Для лекарственных препаратов, фармакологически активных только у НЧП. основываясь на
предполагаемом клиническом применении и ожидаемых фармакологических эффектах, можно ис
пользовать несколько дизайнов исследования. Допустимы отдельные исследования EFD и/или PPND
или другие дизайны исследования (обоснованные спонсором), особенно при наличии определенных
подозрений, что механизм действия препарата может способствовать развитию нежелательных эф
фектов на эмбриональное и фетальное развитие или прерыванию беременности. Тем не менее ре
комендуется проведение одного тщательно спланированного исследования у НЧП. включающего
введение лекарственного препарата с 20-го дня гестации до рождения (усиленное PPND. ePPND), чем
отдельные исследования EFD и/или PPND.
П р и м е ч а н и е 5 - При интерпретации результатов исследований необходимо учитывать видоспеци
фичный профиль эмбриональной и фетальной экспозиций в течение беременности. Высокомолекулярные белки (>
5000 Да) не проникают через плаценту путем простой диффузии. Для моноклональных антител с молекуляр ной
массой 150000 Да существует специальный транспортный механизм — Fc рецептор (FcRn) новорожденных, который
влияет на экспозицию у новорожденных и различается от вида к виду.
У НЧП и человека степень проникновения IgG через плаценту в период органогенеза достаточно низкая,
она начинает повышаться в начале II триместра, достигая максимума в конце III триместра (5). Поэтому стан
дартные эмбриональные и фетальные исследования у НЧП, которым вводят препарат с ранних сроков
беремен ности и до 50-го дня гестации, могут не представлять ценности при оценке прямых эмбриональных и
фетальных эффектов в период органогенеза, хотя и позволяют оценить эмбриональное и фетальное развитие как
непрямой результат влияния на организм матери. Более того, введение лекарственного препарата самкам НЧП
после ро дов не имеет значения, так как IgG экскретируются в грудное молоко только в раннем периоде (т.е. в
молозиво), но не в течение поздней лактации и период кормления грудью.
Грызуны отличаются от НЧП и человека: IgG проникают через желточный мешок грызунов с помощью
11