ГОСТ Р 56699— 2015
мым препаратам следует оценить их влияние на интерпретацию результатов исследования (также см.
абзац 2 настоящего подраздела).
Определение нейтрализующей активности антител требуется в случаях их присутствия и не
возможности подтвердить устойчивость ФД-активности в токсикологических исследованиях
i
n
v
i
v
o
(соответствующие маркеры отсутствуют). Нейтрализующую активность антител можно оценить кос
венно с помощью биологических методов
e
x
v
i
v
o
или путем надлежащего сочетания методов ФК/ФД. а
также прямым способом с помощью специальных методов количественного определения их
нейтрализующей способности.
4 Специальные исследования
4.1 Фармакологическая безопасность
Следует провести оценку наличия у препарата нежелательной фармакологической активности
на подходящих животных моделях и. при необходимости, включить соответствующий мониторинг ее
проявления в планы токсикологических и/или клинических исследований. В исследованиях фармако
логической безопасности определяют функциональные индексы потенциальной токсичности. Такие
индексы изучают в рамках отдельных исследований или предусматривают планами токсикологиче
ских исследований. Целью исследований фармакологической безопасности является обнаружение
любых функциональных эффектов в отношении основных физиологических систем (например, сер
дечно-сосудистой, дыхательной, выделительной и центральной нервной систем). Исследования мо
гут также включать использование изолированных органов или дружх тест-систем без участия жи
вотных. Все эти исследования могут позволить объяснить механизм возникновения органоспецифи
ческой токсичности, который необходимо тщательно изучить с учетом медицинского применения и
показаний к применению у человека.
4.2 Оценка экспозиции
4.2.1 Фармакокинетика и токсикокинетика
Достаточно сложно установить универсальные рекомендации по изучению фармакокинетики
биотехнологических лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить исследование фармако
кинетики при однократном и многократном введениях, исследования токсикокинетики и распределе
ния в тканях на подходящих видах животных, однако стандартные исследования, направленные на
оценку материального баланса, не являются информативными. Различия фармакокинетических па
раметров у различных видов животных могут оказывать значительное влияние на прогностическую
ценность исследований на животных или на оценку зависимости доза— эффект в рамках токсикологи
ческих исследований. Изменения фармакокинетического профиля вследствие иммуноопосредован-
ных механизмов элиминации могут повлиять на кинетические профили и интерпретацию результатов
токсикологических исследований. Некоторым лекарственным препаратам присущи значительные за
держки в проявлении фармакодинамических эффектов по сравнению с фармакокинетическим про
филем (например, у цитокинов) или возможно пролонгирование фармакодинамических эффектов по
сравнению с содержанием действующего вещества в плазме.
В рамках фармакокинетических исследовании необходимо, по возможности, применять препа
раты. которые аналогичны по своим свойствам продукту, предназначенному для изучения токсично
сти и клинического применения, и использовать путь введения, соответствующий предполагаемым
клиническим исследованиям. На характер абсорбции могут влиять состав препарата, концентрация,
место введения и/или вводимый объем. По возможности в рамках токсикологических исследований
необходимо изучать системную экспозицию.
При использовании радиоактивно меченых белков необходимо подтвердить, что радиоактивно
меченый исследуемый материал обладает эквивалентными активностью и биологическими свой
ствами. что и немеченый материал. Данные о концентрации радиоактивности в тканях и/или аутора
диографии с использованием радиоактивных белков могут быть трудно интерпретируемыми ввиду
быстрого метаболизма или нестабильной связи с радиоактивной меткой
i
n
v
i
v
o
.
Необходимо соблю
дать осторожность при интерпретации результатов исследований, в которых радиоактивной меткой
были помечены определенные аминокислоты, так как последние могут включаться в состав других
белков/пептидов, не имеющих отношения к лекарственному препарату.
Для расчета диапазона безопасности, основанного на величине экспозиции и дозе, до начала
клинических исследований необходимо получить данные об абсорбции, распределении и клиренсе
исследуемого препарата у подходящих животных моделей.
8