ГОСТ Р 56699— 2015
до получения данных о влиянии на эмбриональное и фетальное развитие, необходимо принять осо
бые меры управления возможными клиническими рисками, например использование высокоэффек
тивных методов контрацепции (руководство [3]).
В отношении биотехнологических лекарственных препаратов, фармакологически активных
только у НЧП, при принятии достаточных мор для предотвращения беременности (руководство [3],
раздел 11.3, абзац 2) проведение исследований EFD и ePPND допустимо проводить параллельно с
клиническими исследованиями III фазы, а результаты представить к моменту подачи регистрационно го
досье с целью государственной регистрации. Если спонсор не может принять надлежащие меры для
предотвращения беременности в рамках клинических исследований, то отчет об исследовании EFD
или промежуточный отчет об исследовании ePPND необходимо представить до начала III фазы
(примечание 8). Если лекарственный препарат фармакологически активен только у НЧП. а его меха
низм действия вызывает серьезную озабоченность в отношении эмбрионального и фетального раз
вития. то исследования онтогенетической токсичности не требуются, а в инструкции по применению
необходимо указать, что женщинам с детородным потенциалом следует избегать назначения лекар
ственного препарата.
П р и м е ч а н и е 8 - Конечные точки, подлежащие включению в промежуточный ответ исследования
ePPND на НЧП:
- данные о самках: выживание, клинические наблюдения, масса тела, данные об экспозиции во время бе
ременности (при наличии), любые ФД конечные точки;
- данные о беременности: количество беременных животных, включенных в исследование:
- состояние беременности на момент завершения органогенеза (50-й день гестации) и на 100-й день ге
стации, частота абортов и их сроки. Ультразвуковое определение размеров плодов в рамках промежуточного
отчета не требуется. Данные не требуются, так как сведения о массе тела при рождении будут доступны в даль
нейшем;
- данные об исходах беременности: количество живорожденных и мертворождений, масса тела новорож
денных. выживаемость новорожденных и их масса тела через 7 дней после родов, количественная внешняя
морфологическая оценка (то есть подтверждение, что внешний вид укладывается в норму), данные об экспози ции
потомства (при наличии). ФД конечные точки у потомства, если применимо.
Если подходящими видами животных являются грызуны или кролики, то для определения сро
ков проведения исследований репродуктивной токсичности следует руководствоваться (3). Этим же
документом следует пользоваться для определения сроков проведения исследовании влияния
на фертильность, если подходящими видами животных являются грызуны.
Для определения сроков проведения доклинических исследований онкологических лекарствен
ных препаратов следует руководствоваться руководством [4], если эти лекарственные препараты
подпадают под действие указанного руководства.
4.7 Исследования генотоксичности
Набор и виды исследований генотоксичности, обычно проводимые в отношении химико
синтетических лекарственных препаратов, не применимы в отношении биотехнологических лекар
ственных препаратов, поэтому их проведение не требуется. Более того, введение большого количе
ства пептидов/белков может приводить к получению неинтерпретируемых результатов. Прямого вза
имодействия между данными веществами и ДНК или иным хромосомным материалом не ожидается
(примечание 9).
Если в отношении лекарственного препарата имеются определенные подозрения (например,
вследствие наличия органической молекулы-соединителя в лекарственном препарате, представляю
щем собой конъюгированный белок), необходимо провести исследования с использованием имею
щихся и пригодных тест-систем, в том числе недавно разработанных. Использование стандартных
дизайнов исследований генотоксичности для оценки потенциального генотоксичного эффекта конта-
минантов. появляющихся в ходе технологического процесса, не считается приемлемым. В случае
проведения таких исследований их информативность должна быть научно обоснована.
П р и м е ч а н и е 9 - При применении некоторых биотехнологических лекарственных препаратов суще
ствует потенциальная вероятность накопления в организме спонтанно мутированных клеток (например, путем
избирательного усиления пролиферации), что может привести к развитию канцерогенного эффекта. Стандарт ный
набор исследований генотоксичности не позволяет выявить такие случаи. Для решения таких проблем мо жет
понадобиться разработка и оценка пригодности альтернативных моделей
i
n
v
itro
или
i
n
v
i
v
o
.
13