ГОСТ Р 56699— 2015
Для моноклональных антител необходимо подробно описать их иммунологические свойства,
включая антигенную специфичность, связывание с комплементом и любую неспецифическую реак
тивность и/или цитотоксичность в отношении тканей человека, отличных от предполагаемых мише
ней. Необходимо провести исследования перекрестной реактивности с использованием соответству
ющих иммуногистохимических методик на различных тканях человека.
3.3 Виды лабораторных животных/выбор модели
Биологическая активность наряду с видо- и/или тканеслецифичностью многих биотехнологиче
ских лекарственных препаратов предопределяют дизайн стандартных токсикологических исследова
ний на широко используемых видах животных (например, крысы и собаки). В программы оценки без
опасности должны быть включены подходящие виды лабораторных животных. Подходящими видами
животных являются виды, у которых исследуемый препарат (материал) проявляет фармакологиче
скую активность вследствие экспрессии рецептора или эпитопа (для моноклональных антител). Для
установления подходящих видов животных могут применяться различные методики (например, им-
мунохимические или функциональные тесты). Данные о распределении рецептора’элитопа могут
предоставить более углубленное понимание потенциальной токсичности
i
n
v
i
v
o
.
Подходящими видами животных для изучения моноклональных антител являются те из них. ко торые
экспрессируют требуемый эпитоп и обладают аналогичным профилю перекрестной тканевой
реактивности у человека. Это позволяет улучшить возможность изучения токсичности, обусловлен
ной связыванием с эпитопом и любой неспецифической перекрестной тканевой реактивностью. Виды
животных, не экспрессирующие требуемый эпитоп, могут все же оказаться частично пригодными для
изучения токсичности, если подтверждена сопоставимая с человеком неслецифическая перекрестная
тканевая реактивность.
Обычно в программу оценки безопасности включают два подходящих вида животных. Однако в
определенных случаях при достаточном обосновании допускается использовать один подходящий
вид животных (например, если подходящим оказывается только один вид животных или биологиче ская
активность исследуемого лекарственного препарата хорошо изучена). К тому же даже если изу чение
токсичности на двух видах лабораторных животных необходимо в краткосрочных исследовани ях. то
при наличии достаточного обоснования допускается использование лишь одного вида живот ных в
последующих долгосрочных исследованиях токсичности (например, если профили токсичности у двух
видов животных схожи между собой в краткосрочных исследованиях).
Данные токсикологических исследований на неподходящих видах животных могут вводить в за
блуждение. и поэтому их проведение не рекомендуется. В отсутствие подходящих видов животных
следует рассмотреть возможность использования подходящих трансгенных животных, экспрессиру
ющих человеческий рецептор, или использование гомологичных белков. Данные, полученные при
использовании в исследованиях трансгенных животных моделей, экспрессирующих человеческий
рецептор, подвергают оптимизации, если взаимодействие между лекарственным препаратом и гума
низированным рецептором имеет схожие с ожидаемыми у человека физиологические последствия.
Несмотря на то. что требуемые данные можно получить путем использования гомологичных белков,
необходимо учитывать, что процесс производства, профиль примесей/контаминантов, фармакокине
тические параметры и точный(е) механизм(ы) действия гомологичного белка могут отличаться от ле
карственного препарата, предназначенного для клинического применения. При невозможности ис
пользования трансгенных животных и гомологичных белков допускается оценивать некоторые аспек ты
потенциальной токсичности в ограниченных токсикологических исследованиях на одном виде жи
вотных, например исследование токсичности при многократном введении длительностью менее или
равном 14 дней, которое включает изучение важных функциональных конечных точек, таких как сер
дечно-сосудистые и дыхательные.
В последние годы наметился значительный прогресс в разработке животных моделей заболе
ваний. которые считаются подобными заболеваниям человека. Такие животные модели включают
спонтанные и индуцированные модели заболевании, нокаут гена(ов) и трансгенные животные. Эти
модели позволяют определить не только фармакологическое действие лекарственного препарата,
фармакокинетические параметры и подбор дозы, но и изучить безопасность (например, оценить не
желательное стимулирование прогрессирования заболевания). В определенных случаях исследова
ния, проведенные на животных моделях заболеваний, могут быть использованы в качестве приемле
мой альтернативы токсикологическим исследованиям у нормальных животных (примечание 1) при
наличии научно обоснованного использования таких животных моделей заболевания для демонстра
ции безопасности препарата.
3