ГОСТ Р 56699— 2015
эффектов, наблюдаемых при введении клинически значимых доз и обладающих потенциалом в от
ношении побочных эффектов у человека. Эти данные получают или устанавливая обрати-
мость/необратимость соответствующего наблюдаемого эффекта, или путем включения в дизайн не
менее одного исследования периода наблюдения за не менее одной опытной группой животных без
введения лекарственного препарата (спонсор обязан обосновать выбор уровня дозы для наблюде
ния). Цель включения в исследование такого периода (без введения лекарственного препарата) -
изучение обратимости таких эффектов, а не оценка отсроченной (поздней) токсичности. Подтвержде
ние полного восстановления не является обязательным. Включение в план исследования периода
восстановления с единственной целью — оценить потенциальную иммуногениость не требуется.
3.6.4 Поисковые клинические исследования
В отношении биотехнологических лекарственных препаратов применимы гибкие подходы, опи
санные в руководстве (3), посвященном доклиническим исследованиям безопасности с целью прове
дения клинических исследований и государственной регистрации лекарственных препаратов, и при
меняемые для обоснования проведения поисковых клинических исследований. Рекомендуется их об
суждение и согласование с регуляторным органом.
3.7 Иммуногениость
Многие биотехнологические лекарственные препараты иммуногенны у животных. Поэтому для
улучшения интерпретации результатов при проведении исследований токсичности с многократным
введением необходимо проводить оценку антител, вырабатывающихся вследствие введения таких
лекарственных препаратов. Развивающийся иммунный ответ должен быть охарактеризован (напри
мер. титр, количество животных, у которых развился иммунный ответ, наличие или отсутствие у анти тел
нейтрализующей способности); необходимо оценить корреляцию его появления с любыми фар
макологическими и/или токсикологическими изменениями. В частности, при интерпретации результа тов
исследований иммуногенности необходимо изучить влияние антител на фармакокинетиче-
ские/фармакодинамические параметры, частоту и/или тяжесть нежелательных эффектов, активацию
комплемента или возникновение новых токсических явлений. Необходимо также провести оценку
возможных патологических изменений, обусловленных формированием иммунных комплексов и их
накоплением.
Если только иммунный ответ не нейтрализует фармакологические и/или токсикологические
эффекты биотехнологического лекарственного препарата у большей доли животных, обнаружение
антител не рекомендуется использовать для единственного обоснования решения о раннем прекра
щении доклинического исследования безопасности или изменения его продолжительности. Подобно
иммунному ответу у человека, в большинстве случаев иммунный ответ на биотехнологический лекар
ственный препарат у животных сильно варьирует. Если эти проблемы не повлияли на интерпретацию
результатов исследования безопасности, то гуморальному иммунному ответу особого значения не
придают.
Формирование антител у животных не обладает прогностической ценностью в отношении их
выработки у человека. У людей могут формироваться сывороточные антитела к гуманизированным
белкам, но зачастую терапевтический эффект в их присутствии сохраняется. Тяжелые анафилакти
ческие реакции к рекомбинантным белкам у человека возникают редко. В связи с этим результаты
анафилактических тестов на морских свинках, которые, как правило, являются положительными для
белковых лекарственных препаратов, не являются прогностическими в отношении реакций у челове
ка. поэтому считают, что такие исследования обладают низкой ценностью при стандартном изучении
лекарственных препаратов этой группы.
Оценку иммуногенности осуществляют с целью способствовать интерпретации результатов и
планирования последующих исследований. Такого рода анализы на доклиническом этапе при прогно
зировании потенциальной иммуногенности человеческих или гуманизированных белков у человека
неинформативны. Оценку содержания антител к лекарственному препарату в рамках доклинических
исследований необходимо осуществлять:
- при снижении (нарушении) ФД активности:
• при неожиданных изменениях экспозиции в отсутствие ФД-маркеров;
- при развитии иммуноопосредованных реакций (болезнь иммунных комплексов, васкулит, ана
филаксия и Т.Д.).
Учитывая невозможность прогнозирования необходимости проведения такого рода оценки до
завершения прижизненной фазы исследования, рекомендуется в ходе исследования осуществлять
отбор образцов, которые впоследствии могут быть проанализированы, если это будет необходимо
для улучшения интерпретации результатов исследования. При обнаружении антител к лекарствен-
7