ГОСТ Р 56701—2015
3 Фармакологические исследования
Определение фармакологических и фармакодинамических исследований безопасности
приведено в Руководстве ICH S7A [5].
Основной набор исследований фармакологической безопасности включает оценку влияния на
сердечно-сосудистую, центральную нервную и дыхательную системы. В целом эти исследования
должны быть проведены до начала клинической разработки в соответствии с принципами,
изложенными в руководствах ICH S7A и S7B по изучению фармакологической безопасности
лекарственных препаратов и по доклинической оценке способности лекарственных препаратов для
медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) [5. 6]. При
необходимости дополнительные и последующие исследования фармакологической безопасности
могут быть проведены на поздних стадиях клинической разработки. С целью сокращения практики
использования лабораторных животных следует по возможностивключать в протоколы
общетоксических исследований другие оценки in vivo в качестве дополнительных.
Целью первичных фармакодинамических исследований (in vivo и (или) in vitro) является
установление механизма действия и (или) фармакологических эффектов действующего вещества во
взаимосвязи с его предлагаемым терапевтическим применением. Такие исследования, как правило,
проводятся на начальном этапе фармацевтической разработки и, таким образом, как правило,
проводятся не в соответствии с Принципами надлежащей лабораторной практики (GLP). Результаты
этих исследований могут быть использованы при выборе дозы как для доклинических, так и для
клинических исследований.
4 Токсикокинетические и фармакокинетические исследования
До начала клинических исследований, как правило, следует оценить метаболический профиль и
степень связывания с белками плазмы животных и человека in vitro, а также данные о системной
экспозиции (Руководство ICH S3A по токсикокинетическим исследованиям [7)) у видов животных,
используемых в токсикологических исследованиях с многократным введением. До начала
клинических исследований у большого количества испытуемых или в течение длительного периода
времени (как правило, до начала фазы III клинических исследований) должны быть получены данные о
фармакокинетике (ФК) (то есть сведения об абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) у
исследуемых видов животных и биохимические данные, получаемые in vitro, значимые для
выявления потенциальных лекарственных взаимодействий. Эти данные используются для сравнения
метаболитов у человека и животных и определения необходимости проведения дополнительных
исследований.
Доклиническая характеристика свойств метаболита(ов) у человека необходима только тогда,
когда его (их) экспозиция превышает 10% от совокупной экспозиции лекарственного препарата и
величинаэкспозицииучеловеказначительнопревышаеттаковую,наблюдавшуюсяв
токсикологических исследованиях. Такие исследования должны быть проведены для получения
разрешения на проведение III фазы клинических исследований. Для лекарственных препаратов,
вводимая суточная доза которых не превышает 10 мг. такие исследования могут потребоваться при
более высоких долях метаболитов. Некоторые метаболиты не представляют собой объекты
токсикологических исследований (например, большинство конъюгатов с метионином) и не требуют
изучения. Необходимость доклинического изучения метаболитов, которые могут обладать
возможными токсикологическими эффектами (например, свойственный только человеку метаболит),
необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.
5 Исследования острой токсичности
Традиционно данные об острой токсичности получают из исследований токсичности при
однократном введении препарата на двух видах млекопитающих с использованием предлагаемого
для клинического применения и парентеральных способов введения. Однако эту информацию также
можно получить из надлежащим образом проведенных исследований с эскалацией доз или
краткосрочных исследований с использованием диапазона доз. в которых определяют MTD для
животных, используемых при изучении общетоксического действия (8. 9].
В тех случаях, когда информация об острой токсичности может быть получена из других
исследований, отдельные исследования с однократным введением препарата проводить не
рекомендуется. Исследования, обеспечивающие получение сведений об острой токсичности, могут
быть ограничены использованием только путем введения, предлагаемым для клинического
4