ГОСТ Р 56701—2015
Клинические или доклинические данные о серьезных нежелательных эффектах могут повлиять
на продолжение клинических исследований. В рамках общего плана клинической разработки эти
данные необходимо рассматривать для определения целесообразности проведения и дизайна
дополнительных доклинических и (или) клинических исследований.
Клинические исследования проводятся по фазам, которые имеют различные названия в разных
странах. В данном стандарте используется терминология, применяемая в руководстве ICH Е8 по
общим принципам проведения клинических исследований лекарственных препаратов (2]. Однако,
поскольку наблюдается устойчивая тенденция к объединению фаз клинической разработки, в
указанном документе в некоторых случаях также определена взаимосвязь доклинических
исслодований с длительностью и масштабом клинических исследований, а также характеристиками
участвующих в них субъектов (целевой популяции).
Планированиеидизайндоклиническихисследованийбезопасностииклинических
исследований у человека должны основываться на научном подходе и соответствовать этическим
принципам.
2.1 Выбор высоких доз для исследования общотоксического действия
Потенциальные клинически значимые эффекты в токсикологических исследованиях, как
правило, могут быть полноценно изучены при введении доз. близких к максимально переносимой
дозе (МПД, MTD). Однако не требуется подтверждать MTD в каждом исследовании. Также
допускается использовать ограниченно высокие дозы, включая дозы, кратные дозам, которые
планируется применять в клинической практике (клиническая экспозиция) или при которых
достигается максимально достижимая экспозиция (экспозиция насыщения), или приемлемые
максимальные дозы (MFD). Использование этих ограниченно высоких доз (подробное описание
приведено далее и на рисунке 1) позволяет исключить введение животным доз. не представляющих
дополнительной информации для прогнозирования клинической безопасности. Описанный подход
согласуется с аналогичными рекомендациями по дизайну исследований репродуктивной токсичности и
канцерогенности, в которых уже определены ограниченно высокие дозы и (или) экспозиции [3. 4].
Ограниченно высокая доза 1000 мг/кг/сутки для исследований острой, субхронической и
хронической токсичности для грызунов и негрызунов считается пригодной для всех случаев, кроме
обсуждаемых ниже. В некоторых случаях, когда доза 1000 мг/ кг/сутки не обеспечивает 10-кратного
превышения клинической экспозиции, а клиническая доза препарата превышает 1 r/сутки. тогда дозы в
токсикологических исследованиях следует ограничить 10-кратной дозой для достижения
клинической экспозиции, дозой 2000 мг/кг/сутки или использовать MFD. выбрав из них наименьшую. В
тех редких случаях, когда доза 2000 мг/кг/сутки ниже клинической экспозиции, может использоваться
более высокая доза вплоть до MFD.
Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение системной экспозиции (обычно определяемой
по групповому среднему значений AUC (примечание 1) исходного вещества или фармакологически
активной молекулы пролекарства) по сравнению с системной клинической экспозицией, также
считаются приемлемыми в качестве максимальных доз для исследований острой токсичности и
токсичности при многократном введении у любых видов животных.
Для начала III фазы клинических исследований в США токсикологические исследования с
использованием ограниченно высоких доз проводятся по меньшей мере на одном виде животных с
дозой, обеспечивающей 50-кратную экспозицию. Если данный подход неприменим, рекомендуется
проведение исследования на одном виде животных в течение 1 месяца и более с использованием
ограниченно высокой дозы 1000 мг/кг, MFD или MTD. выбрав из них наименьшую. Однако в
отдельных случаях такое исследование может не потребоваться, если в исследовании меньшей
продолжительности токсическое действие наблюдалось при использовании доз. превышающих дозы
50-кратной экспозиции. Если в исследование общей токсичности включаются конечные точки по
оценке генотоксичности. тогда подходящая максимальная доза должна подбираться на основании
MFD. MTD или ограниченно высокой дозы 1000 мг/кг/сутки.
Примечание 1 - В настоящем документе под «экспозицией» в цепом подразумевается среднее
значение AUC в группе. В некоторых случаях (например, если соединение или класс соединений способны
вызывать острые сердечно-сосудистые изменения или симптомы связаны с влиянием на ЦНС) более
целесообразно определение границэкспозиции по средним значениям СПШ1в группах.
2