ГОСТ ISO 10993-11—2011
6.2.3 Условия исследования
6.2.3.1 Уровни доз
Изучение эффектов доза — ответ в исследовании системной токсичности многократного введе
ния требует использования нескольких групп. Уровни доз должны соответствовать описанному в 4.8.
Используемая доза в исследованиях токсичности медицинских изделий должна определяться в
соответствии с результатами оценки риска, уравновешивая дозу клинического введения с использо
ванием факторов безопасности по применимости. Для более длительных исследований необходимо
предпринять усилия для включения, по меньшей мере, трех уровней дозы и соответствующих контроль
ных групп. За исключением обработки исследуемым образцом, обращение с животными контрольной
группы должно быть идентично обращению с животными исследуемой группы.
В отличие от классических химических исследований системной токсичности повторного введе
ния. исследования многократного введения, использующие медицинские изделия, часто не дают эф
фекта доза — ответ; таким образом, токсический эффект при наивысшем уровне дозы
необязателен. Тем не менее, использование диапазона доз предоставляет полезную информацию
об уровнях без опасности для человека.
6.2.3.2 Процедура
В идеальном варианте животные получают дозу испытуемого образца ежедневно в течение не
дели на весь период продолжительности исследования. Для более длительных исследований с много
кратным воздействием допустимо введение дозы в течение пяти суток в неделю, но это должно быть
отражено документально и обосновано.
6.2.4 Масса тола
Измерения массы тела должны проводиться непосредственно перед дозированием, еженедельно
после первой дозы, если это позволяет длительность исследования, и по окончании исследования.
6.2.5 Клинические наблюдения
Период наблюдения для исследования системной токсичности многократных доз должен соответ
ствовать длительности исследования. Детали частоты и типа наблюдения описаны в4.10 и приложении С.
Во всех случаях наблюдение должно проводиться с достаточной частотой, а также должны пред
приниматься определенные действия для сведения к минимуму потерь среди исследуемых животных,
например, вскрытие или рефрижерация животных, найденных мертвыми, и изоляция или умерщвление
слабых или болезненных животных. Визуальные наблюдения должны обязательно включать в себя
следующие факторы: изменения кожи и шерсти, глаз и слизистых оболочек, а также изменения в пери
ферической и центральной нервных системах, дыхательной и кровеносной системах, в соматомотор-
ной деятельности и в схемах поведения, используя дескрипторы, приведенные в приложении С.
Обычно перед введением испытуемого вещества и по окончании исследования необходимо про
вести офтальмологический осмотр с использованием офтальмоскопа или эквивалентного приемлемого
оборудования, предпочтительно всех животных, но по меньшей мере, групп высокой дозы и контроля.
При обнаружении изменений в глазах необходимо осмотреть всех животных. Решение не проводить
осмотр должно быть отражено документально и обосновано.
6.2.6 Патология
6.2.6.1 Клиническая патология
Необходимо провести следующие исследования:
a) гематология, как описано в приложении С.должна быть исследована по окончании периода испы тания.
В зависимости от длительности исследования необходимо рассмотреть более частый забор проб;
b
)
биохимическое исследование крови должно проводиться по окончании периода испытания.
В зависимости от длительности исследования необходимо рассмотреть более частый забор проб. Об
ластями испытаний, приемлемыми для всех исследований многократного введения, считаются электро
литный баланс, метаболизм углеводов и функция печени и почек. Выбор определенных исследований
может зависеть от наблюдений за способом действия испытуемого вещества. Список рекомендуемых
анализов приведен в приложении D. При необходимости может быть использована дополнительная
клиническая биохимия для продления наблюдения за отмеченными эффектами.
Анализ мочи на регулярной основе необязателен, должен проводиться только при показаниях,
основанных на ожидаемой или наблюдаемой токсичности. Рекомендуемые параметры приведены в
приложении D.
Полученные ранее нормальные значения пригодны для установления фоновых уровней и для
сравнения с сопутствующими контрольными группами исследования. Если ранее полученные фоновые
11