ГОСТ Р 57146—2016
3 Подходы для оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств
Стратегия оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств разрабатывается только
после получения определенных объемов информации, в том числе результатов исследования геноток-
сичности [1J, [2], предполагаемой популяции пациентов, режима дозирования при медицинском при
менении (руководство ICH S 1A - см. раздел 2). фармакодинамики у животных и у человека (селектив
ности, режим дозирования) (руководство ICH S1C - см. раздел 4) и результатов токсикологических
исследований с многократным введением исследуемого вещества. Токсикологические исследования с
многократным введением у животных любого вида (включая негрызунов) могут свидетельствовать о на
личии у исследуемого вещества иммуносупрессорных эффектов, гормональной активности или других
эффектов, рассматриваемых как риск для человека; такио данные должны учитываться при дизайне
любых последующих исследований для оценки канцерогенного потенциала (см. примечание 2).
Приме ч ание 2 — Данные количественного определенияin vitro, такие как определение трансформации
клеток, могут быть информативными на стадии выбора вещества.
3.1 Экспериментальные подходы для определения канцерогенного потенциала
При выборе подхода к оценке канцерогенного потенциала лекарственного средства следует обе
спечить гибкость принимаемых решений и обоснованность исследований, принимая во внимание дан
ные. указанные выше. Учитывая сложность процесса онкогенеза, ни один экспериментальный под ход
не может обеспечить четкое прогнозирование канцерогенного потенциала у всех лекарственных
средств для медицинского применения.
Основные принципы
Принципиальная схема исследования включает одно длительное исследование канцерогенности
у грызунов, и дополнительное исследование из типа исследований, указанных в 3.1.2. которое дополня
ет длительное исследование и предоставляет дополнительную информацию, которую не всегда полу
чают при длительном исследовании.
3.1.1 Выбор видов лабораторных животных для длительного исследования
канцерогенности
Выбор видов лабораторных животных для проведения исследования осуществляют с учетом сле
дующих факторов;
a) фармакологические эффекты вещества;
b
) токсикологические эффекты при многократном введении;
c) метаболизм (см. раздел 2. а также руководство (3]);
d) токсикокинетические данные (см. раздел 2. а также руководства (3], [4]);
e) путь введения (например, менее распространенные пути введения, как трансдермальный и
ингаляционный).
При отсутствии четких доказательств в пользу одного вида животных рекомендуется в качестве
лабораторных животных выбирать крыс. Данный выбор основан на ряде фактов, описанных в 3.3.
3.1.2 Дополнительные исследования канцерогенности
Дополнительные исследования могут быть или типа (а) или типа (Ь) (см. примечание 3).
(a) Короткое или средней продолжительности исследование in vivo у грызунов.
Вероятные информативные данные получают при использовании моделей in vivo, позволяющих
более глубоко исследовать конечные точки канцерогенности. В качестве моделей могут использовать
модели инициации-активации у грызунов либо модели канцерогенеза у трансгенных или неонатальных
грызунов (см. примечание 4).
(
b
) длительное исследование канцерогенности у второго вида грызунов также считается прием
лемым (см. 3.1.2).
П р и м е ч а н и е 3 — Если данные краткосрочных или длительных исследований канцерогенности. данные
гвнотоксичвских исследований и другие данные показывают, что исследуемое лекарственное средство однозначно
обладает канцерогенным потенциалом в отношении человека, второе исследование канцерогенности. как прави
ло, не будет информативным.
П р и м е ч а н и е 4 — В настоящее время рассматриваются возможности нескольких экспериментальных
методов в оценке канцерогенного потенциала. Как правило, методы должны основываться на механизмах канце
рогенеза, которые, по мнению разработчиков, релевантны в отношении человека и применимы для оценки рисков
для человека. Такие исследования должны дополнять длительные исследования канцерогенности и обеспечи
вать получение дополнительной информации, которая не может быть получена при длительном исследовании.
4