ГОСТ Р 57146—2016
- уровень гормонов плазмы крови, например ТЗ/Т4, TSH. пролактин.
- факторы роста;
- связывание с белками, например. альфа2р-глобулин;
- ферментативная активность тканей и др.
В некоторых случаях может быть проведена проверка гипотезы, например, гормонального дисба
ланса. который в другом исследовании был, по крайней мере частично, компенсирован.
3.2.3 Критерии для проведения дополнительных гонотоксичных исследований (см. руководства
[3], [4])
Дополнительные генотоксические исследования на приемлемых моделях могут быть проведены
для изучения веществ, которые давали негативные результаты при стандартном наборе тестов, но
оказывали эффект в исследовании канцерогенности без ясных данных об эпигеническом механизме.
Дополнительное исследование может включать модифицированные условия для метаболической ак
тивации в тестах in vitro или включать оценку генотоксического повреждения в органах-мишенях в от
ношении онкогенеза в тестах in vivo (например, тесты повреждения и репарации ДНК, постметка 32Р.
индукция мутаций у трансгенных животных).
3.2.4 Измененные протоколы исследований
Изменение протоколов исследований может помочь для выяснения механизма онкогенного дей
ствия исследуемого вещества. Такие протоколы могут включать группы животных, в которых исследу
ются. например, последствия прерванного приема препарата или обратимость клеточных изменений
после окончания терапии.
3.3 Общие подходы к выбору видов лабораторных животных для длительных
исследований канцерогенности
На настоящий момент крысы, как правило, являются наиболее приемлемым видом лабораторных
животных для длительных исследований канцерогенности.
3.3.1 Данные обзоров исследований лекарственных средств
В шести обзорах были проанализированы данные о генотоксичности, частоте развития опухолей,
виде лабораторных животных, пути введения и режиме дозирования, фармакологической либо тера
певтической активности, статусе разработки и регистрации лекарственного средства и, при наличии,
причине прекращения процесса разработки. Имевшие место значительные пересечения данных не
влияли на получение достоверных заключений.
Основные общие выводы анализа указанных данных включают следующее:
a) Несмотря на наличие очень небольшого количества случаев, в которых опухоли, обнаруженные
у мышей, были единственной причиной регуляторных действий в отношении лекарственного средства,
данные, полученные в исследованиях на этом виде лабораторных животных, могут оказывать
влияние на решение, основанное на всей совокупности данных, и выявить лекарственные средства,
вызываю щие опухоли у двух видов грызунов.
b
) Из числа веществ, оказывающих канцерогенное действие только у одного вида животных, ко
личество веществ, канцерогенных «только для крыс», примерно в два раза превышает количество ве
ществ. канцерогенных «только для мышей», что обуславливает упрощенное мнение о том, что крысы
более «чувствительны», чем мыши.
c) В других опубликованных обзорах также превалируют данные о высокой частоте развития опу
холей печени у грызунов при введении лекарственных средств. Высокая чувствительность печени мы
шей к негенотоксичным веществам обсуждалась на многочисленных симпозиумах и семинарах. В ре
зультате был сделан вывод, что эти опухоли не всегда связаны с риском канцерогенности для человека и
потенциально могут вводить в заблуждение.
3.3.2 Возможность исследования механизмов канцерогенности
Канцерогенное действие негенотоксичных химических веществ у грызунов характеризуется вы
сокой степенью специфичности видов, линий и органов-мишеней, а также наличием порогов в дозо
зависимой связи. Механистические исследования, проведенные в последние годы, позволили диффе
ренцировать специфические эффекты, характерные для грызунов, и общие эффекты, которые можно
ожидать и у человека. Большинство таких различий было установлено для крыс, меньше — для мышей.
3.3.3 Метаболические предпочтения
С точки зрения метаболизма ни крысы, ни мыши не являются априори наиболее пригодными ви
дами лабораторных животных для длительных исследований канцерогенности. Тем не менее боль
шинство данных о фармакокинетико-фармакодинамических связях и участии изоферментов Р-450
6