ГОСТ Р 57146—2016
чем концентрации у человека при предполагаемой терапевтической дозе для человека. (Если это не
так. следует попытаться увеличить концентрации лекарственного средства у грызунов или в индивиду
альном порядке пересмотреть используемую модель животного.) Если доза для человека превышает
500 мг/сут. высокую дозу можно увеличить до максимально приемлемой дозы.
П р и м е ч а н и е 15— Анализ базы данных FDA по канцерогенности лекарственных средств, содержащей
данные около 900 исследований канцерогенное™, показал, что в приблизительно 20 исследованиях в качестве
самой высокой дозы были использованы дозы 1000 мг/кг и выше. В 10 из этих исследований получены
доказательства наличия у вещества канцерогенного эффекта. В семи случаях данный эффект обнаруживался
только при дозах выше 1000 мг/кг. В некоторых случаях были предприняты регуляторные действия. На основании
полученных результатов предельная доза для исследования канцерогенности должна составлять 1500 мг/кг. а не
1000 мг/кг. в целях снижения риска невыявления канцерогена, который может быть не установлен при введении
предельной дозы 1000 мг/кг.
П р и м е ч а н и е 16 — Было согласовано, что если лекарственное средство оказывает канцерогенный
эффект только у грызунов вдозах выше доз. выше 25-кратной экспозиции у человека, маловероятно, чтоподобный
результат может отражать степень соответствующего риска для человека.
Было показано, что сравнение системных концентраций у грызунов и человека лучше оценивать с дозами,
выраженными в мг/м2, а не в мг/кг (см. примечание 8). Следовательно, при расчете в мг/м2 доза для человека
должна быть минимум в 25 раз ниже высокой дозы. той. которую используют в исследовании канцерогенности.
Для пересчета доздля крыс из мг/кг в мг/м2используют коэффициент 6—7 (6.5). а для пересчета доз для человека
из мг/кг в мг/м2 — коэффициент 40. Таким образом, расчетное соотношение системной концентрации 25:1 для
грызунов/человека соответствует приблизительно 25-кратному соотношению мг/м2 или 150-кратному для мг/кг
(150 = 25 х 40/6.5). Следовательно, канцерогенный потенциал дозы лекарственного средства для человека менее 10
мг/кг/сут (около 500 мг/сут или меньше) может оцениваться введением крысам 1500 мг/кг в качестве высокой дозы.
4.9 Дополнительные коночные точки при выборе высокой дозы
Допускается возможность использования висследовании канцерогенности лекарственных средств
у грызунов альтернативных конечных точек, не описанных в настоящем стандарте. Использование этих
дополнительных конечных точек в дизайне отдельных исследований должно быть научно
обосновано. Такие дизайны должны оценивать на основании их индивидуальных особенностей
(примечание 17).
П р и м е ч а н и е 17 — В настоящее время ведется обсуждение дополнительных специфичных для ле
карственного средства конечных точек для выбора соответствующей высокой дозы (т.е. дополнительные фарма-
кодинамические, фармакокинетические и токсикологические конечные точки, а также альтернативные значения
максимально приемлемой дозы).
4.10 Выбор средних и низких доз в исследованиях канцерогенности
Независимо от подхода, использованного для выбора высокой дозы, выбор средних и низких доз
для исследований канцерогенности должен обеспечить получение информации, пригодной для оценки
релевантности результатов исследований в отношении человека. Дозы следует выбирать на основе
интегрированных фармакокинетических, фармакодинамических и токсикологических данных для гры
зунов и человека. Выбор доз должен быть письменно обоснован. При выборе средних и низких доз для
исследований канцерогенности на грызунах следует учитывать нижеприведенные аспекты (хотя этот
перечень не является всеобъемлющим):
1 линейность фармакокинетики и насыщение метаболических путей;
2 системные концентрации (экспозиция), достигаемые у человека, и терапевтическая доза;
3 фармакодинамичвский ответ у грызунов;
4 нарушения нормальной физиологии грызунов;
5 механистическая информация и потенциал пороговых эффектов;
6 непредсказуемость прогрессирования токсичности в краткосрочных исследованиях.
4.11 Заключение
В настоящем стандарте описано шесть критериев выбора высокой дозы для исследований
канцерогенности лекарственных средств: максимально переносимая доза. 25-кратное соотноше ние
AUC (грыэунькчеловек). дозолимитирующие фармакодинамические эффекты, насыщение вса
сывания, максимально приемлемая доза и предельная доза. Приемлемость включения в дизайн ис
следования других фармакодинамических. фармакокинетических или токсикологических конечных
точек следует рассматривать с учетом научной обоснованности и индивидуальных особенностей
лекарственного средства. Во всех случаях должны быть проведены соответствующие исследования
12