ГОСТ Р 57146—2016
Также должно бытьобосновано количество животных, используемых висследовании, стоимость идругие экономи
ческие факторы процесса оценки канцерогенности. Представленный ниже перечень некоторых подходов, отвеча
ющих указанным критериям, будет пересматриваться по мере получения новой информации.
(a) Модель инициации-развития у грызунов. Одна модель инициации-развития для выявления ге-
патокарциногенеза (и модификаторов гелатокарциногенеза) используется как исходная, после несколь
ких недель введения животным исследуемого вещества. Другая модель мультиорганного канцероге
неза использует до пяти инициаторов, после введения исследуемого вещества в течение нескольких
месяцев.
(
b
) Несколько протоколов на трансгенных мышах включают р53+/- дефицитную модель, модель
Тд.АС, модель TgHras2, дефицитную модель ХРА и др.
(c) Модель неонатального онкогенеза у грызунов.
3.1.3Подходы к выбору коротких или сродней продолжительности исследований
канцерогенного потенциала
Основное внимание следует уделять выбору метода исследования, который может обеспечить
получение информативных данных для «общего объема доказательств» при оценке канцерогенного
потенциала. Обоснование подхода должно быть задокументировано и основано на имеющейся на мо
мент выбора метода информации о лекарственном средстве, в частности фармакодинамике и экспо
зиции. сопоставимой с достигаемой у человека, или другой информации, которая может быть принята во
внимание. Это обоснование должно содержать научную дискуссию о сильных и слабых сторонах
выбранного метода (см. примечание 5).
Примечание 5 — Существует достаточное количество подходов к проведению дополнительных исследо
ваний канцерогенности in vivo, в целом отвечающих критериям, указанным в примечании 4. однако не все они мо гут
быть одинаково подходящими для проведения исследования определенного лекарственного вещества. Далее
приведены примеры факторов, которые следует оценить и указать в обосновании выбора метода исследования:
1 Возможность выбранной модели обеспечить получение новой информации, которую не ожидается полу
чить в длительных исследованиях канцерогенности. и ее информативность в отношении выявления вреда и/или
оценки рисков.
2 Способность полученных данных при этой модели обеспечить изучение вопросов, связанных с процессом
канцерогенеза, возникших при оценке имеющихся данных о лекарственном средстве или веществ с подобной
структурой и/или механизмом действия. Эти вопросы могут касаться генотоксичных и митогенных эффектов, эф
фектов, медиируемых рецептором, эффектов усиления канцерогенеза и др.
3 влияние метаболизма лекарственного средства, определенное у вида лабораторных животных, на оценку
канцерогенного риска для человека.
4 Адекватность достигаемой системной или местной экспозиции вотношении экспозиции у человека.
5 Достаточная изученность выбранной модели для предполагаемого использования. Предварительно, до
использования любого нового метода in vivo для оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств для
медицинскогоприменения, способность модели по обеспечению информативными даннымидолжна быть оценена.
Проводится достаточно большое количество экспериментальных исследований по оценке новых краткосрочных
или среднесрочных методов для оценки канцерогенного потенциала. В частности, для проверки используются
определенные лекарственные средства с установленным потенциалом и изученным механизмом канцерогенеза у
грызунов, а также предполагаемые неханцерогены для человека.
3.2 Механистические исследования
Механистические исследования часто информативны для интерпретации данных о найденных
неопластических нарушениях и могут обеспечить данными о их релевантности в отношении риска для
человека. Необходимость их проведения и/или план исследования будет определена на основании
определенных характеристик лекарственного средства и/или особых результатов исследования канце
рогенности. Дозозависимость и взаимосвязь с условиями исследования канцерогенности должны быть
оценены в этих исследованиях. Информативными могут быть следующие исследования.
3.2.1 Изменения клеток
Для выявления изменений на клеточном уровне соответствующие ткани могут быть оценены с ис
пользованием морфологических, гистохимических или функциональных критериев. В зависимости от си
туации могут изучаться такие изменения, как дозо-зависимая взаимосвязь с апоптозом, пролиферация
клеток, изменения межклеточной сигнальной системы или фокусные очаги измененных клеток печени.
3.2.2 Биохимические показатели
В зависимости от предполагаемого механизма канцерогенного действия, при исследовании могут
оценивать следующие биохимические показатели:
5