ГОСТ Р 57146—2016
Учет всех релевантных данных исследований на животных и их интеграция с имеющимися дан
ными о человеке играет центральную роль в выборе оптимальной конечной точки при выборе высоких
доз при проведении исследований канцерогенности. При выборе доз для проведения исследований
канцерогенности следует учитывать соответствующие данные фармакокинетических, фармакодимами-
ческих исследований и исследований токсичности независимо от того, какая основная конечная точка
была определена для выбора высокой дозы.
4.1 Общие положения, учитываемые при проведении исследований с целью определения
диапазона переносимых доз
Условия, необходимые при проведении исследований различных доз с целью выбора высоких
доз для исследований канцерогенности, одинаковы вне зависимости от используемой конечной точки.
1 На практике исследования канцерогенности проводят на ограниченном количестве линий крыс
и мышей, в отношении которых имеются достоверные сведения о частоте возникновения спонтанных
опухолей. В идеальном случае, в исследовании должны использоваться виды/линии грызунов с про
филем метаболизма, максимально схожим с профилем метаболизма человека (примечание 6).
2 Исследования с целью определения оптимальной дозы должны проводиться на самцах и на
самках всех линий и видов, включенных в исследование канцерогенности с проведением биологиче
ского анализа.
3 Выбор дозы обычно основан на исследованиях продолжительностью 90 дней с учетом пути и
метода введения, которые будет использованы в рамках биологического анализа.
4 Выбор оптимального графика и режима дозирования должен быть основан на клиническом при
менении и характере воздействия, фармакокинетики и практических аспектов.
5 В идеальном случае, должны быть установлены профиль токсичности и дозолимитирующая
токсичность. Также следует оценивать общую токсичность, наличие лренеопластических поражений
и/или тканеспецифических пролиферативных эффектов и нарушений эндокринного гомеостаза.
6 Для соответствующей интерпретации результатов исследований в динамике должны быть из
учены изменения профиля метаболита или нарушения метаболизирующего действия ферментов (ин
дукция или подавление).
П р и м е ч а н и е 6 — Это не означает, что у всех возможных линий грызунов должен быть изучен про
филь метаболизма; он должен быть исследован у стандартных линий животных, использованных в исследовании
канцерогенности.
4.2 Токсикологические конечные точки при выборе высокой дозы
Согласно руководству ICH S1 А (см. раздел 2) для выбора высокой дозы для исследования канце
рогенности могут быть использованы другие конечные точки помимо максимально переносимой дозы
(МПД) вещества. Эти конечные точки основаны на фармакологических характеристиках и токсиколо
гическом профиле исследуемого лекарственного средства. Однако единый научный консенсус по ис
пользованию других токсикологических точек, помимо МПД, отсутствует. Поэтому допускается исполь
зование МПД в качестве информативной токсикологической конечной точки при выборе высоких доз
при проведении исследований канцерогенности.
Данное определение МПД согласуется с определениями, опубликованными ранее международ
ными регуляторными органами (примечание 7). Наибольшая доза или максимальная переносимая доза —
этодоза, которая, как ожидается, оказывает минимальный токсический эффект в ходе исследования
канцерогенности. Данный эффект может быть спрогнозирован на основании результатов 90-дневного
исследования диапазона переносимых доз. в рамках которого отмечалась минимальная токсичность.
При оценке учитываются изменения физиологической функции, предположительно сокращающие стан
дартную продолжительность жизни или влияющие на интерпретацию результатов исследования. К та
ким факторам относятся: снижение динамики прироста массы тела не более чем на 10%. по сравнению с
животными контрольной группы; токсические эффекты на органы-мишени; существенное нарушение
клинических патологических параметров.
П р и м е ч а н и е 7— Далее приведены эквивалентные определения токсикологической конечной точки,
описывающие максимально переносимую дозу.
Межведомственная группа США по канцерогенным веществам дала следующее определение МПД:
«Наиболее высокая доза, рекомендованная в настоящее время — это доза, введение которой на протяжении
исследования хронической токсичности, представляет собой дозу, достаточно высокую для появления признаков
8