ГОСТ Р 57146—2016
Введение
Целью исследований канцерогенное™ является выявление потенциального канцерогенного дей
ствия исследуемого вещества у лабораторных животных и оценка возможного риска для человека.
Любые факты, свидетельствующие о вероятности наличия такого эффекта, полученные в ходе лабора
торных исследований, токсикологических исследований у животных и клиническом применении, могут
обуславливать необходимость проведения исследований канцерогенности. Обязательная оценка кан
церогенногодействия у лабораторныхживотных была введена для лекарственных препаратов, которые
предполагалось назначать пациентам для регуляторного приема в течение достаточного длительного
периода жизни. Дизайн и интерпретации результатов таких исследований отстали от существующих
современных технологий по оценке системной экспозиции. Эти исследования также не соответствуют
современному пониманию роли негенотоксичных агентов в онкогенезе. В настоящее время результаты
исследований генотоксичности, токсикокинетики и механистических исследований используются для
доклинической оценки безопасности лекарственных средств на стандартной основе. Эти дополнитель
ные данные важны не только для принятия решения о необходимости проведения исследований кан
церогенности вещества, но и для интерпретации результатов в отношении безопасности применения у
человека. Поскольку исследования канцерогенности занимают длительное время и требуют суще
ственных ресурсов, их следует проводить, только если предполагаемая экспозиция у человека требует
получения информации из длительных, в течение жизни лабораторных животных, исследований для
оценки канцерогенного потенциала исследуемого вещества.
Настоящий стандарт определяет условия, в которых должны проводить исследования канцеро
генности. чтобы исключить необоснованное использование лабораторных животных и гармонизиро
вать регуляторные подходы с общепринятой мировой практикой.
Стратегию оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств разрабатывают только по
сле получения определенных объемов информации, в том числе результатов исследования геноток
сичности. предполагаемой популяции пациентов, режима дозирования при медицинском применении,
фармакодинамики у животных и у человека (селективности, режим дозирования) и результатов токси
кологических исследований с многократным введением исследуемого вещества. Настоящий стандарт
описывает подходы для планирования и оценки полученных результатов исследований канцероген
ности.
Важным элементом планирования таких исследований является выбор доз исследуемого лекар
ственного средства.
Традиционным способом выбора максимальной дозы в рамках исследований канцерогенности
химических веществ была максимально переносимая доза (МПД) вещества. МПД обычно выбирают на
основании результатов исследований токсичности продолжительностью три месяца. В Европе и в Япо нии
выбор дозы основан на конечных точках или многократном увеличении максимально рекомендо ванной
суточной дозы для человека (>100х в мг/кг). Однако в Соединенных Штатах Америки в качестве
единственно верного варианта был принят выбор дозы на основании МПД. В отношении лекарствен ных
средств с низким потенциалом токсичности использование МПД может привести к введению очень
высоких доз в исследованиях канцерогенности, зачастую многократно превышающих клиническую
дозу. Такой подход не обеспечивал адекватного отражения риска для человека в связи с существенным
нарушением лекарственного средства физиологии лабораторных животных; полученные результаты
могут не отражать воздействия на человека.
Настоящий стандарт направлен на международную гармонизацию требований по выбору высо
кой дозы для исследований лекарственных средств и установлению обоснований для выбора высокой
дозы.
Диапазон химических и фармакологических характеристик соединений, разрабатываемых в каче
стве лекарственных средств, а также различные механизмы канцерогенеза требуют гибкого подхода к
выбору дозы. В данном стандарте описано несколько подходов к выбору дозы, способных обеспечить
более рациональный подход к выбору доз лекарственных средств в целях проведения исследований
канцерогенности. включая: 1) конечные точки, основанные на токсичности, 2) фармакокинетические
конечные точки. 3) насыщение поглощения. 4) фармакодинамические конечные точки. 5) максимально
допустимую дозу. 6) предельную дозу и 7) дополнительные конечные точки.
IV