ГОСТ Р 57146—2016
минимальной токсичности, но не оказывающую существенного влияния на стандартную продолжительность
жизни животного вследствие эффектов не канцерогенного характера. Данная доза, еще называемая максимально
переносимой дозой (МИД), определена в исследованиях субхронической токсичности (обычно продолжительно
стью 90 дней), в первую очередь, на основании критериев смертности, токсичности и патологических изменений.
МПД не должна привадить к появлению морфологических признаков токсичности такой степени тяжести, которая
повлияла бы на интерпретацию результатов исследования. Также МПД не должна составлять слишком большую
долю в рационе животного, приводящую к нарушению питательного состава рациона и пищевому дисбалансу».
«Изначально МПД определялась по снижению динамики прибавки массы тела животных, наблюдаемой в
субхронических исследованиях, т. е. максимальная доза, вызывавшая снижение темпов прироста массы тела не
более чем на 10 %. Недавние исследования и оценка многочисленных биологических анализов свидетельствуют о
необходимости оптимизации определения МПД на основе более широкого диапазона биологической информации.
Изменение массытелаиорганов иклинически значимыеизменения гематологических, клинических ибиохимических
показателей могут также быть информативными в совокупности с обычно более определенными токсическими,
патологическими или гистопатологическими конечными точками» (Environmental Health Perspectives. Vol. 67, pp.
201—281. 1986).
Министерство здравоохранения и социального благополучия Японии дает следующее определение: «Мак
симальной дозой, которую следует использовать в рамках полномасштабных исследований канцеротенности.
является доза, которая по результатам предварительного исследования канцеротенности снижает динамику
прибавки массы тела менее чем на 10%. по сравнению с контрольными животными, и не приводит к смерти вслед
ствие токсических эффектов или к значимым изменениям клинических и лабораторных показателей животных
(Toxicity test guideline for pharmaceuticals. Chapter 5. pg. 127. 1985).
Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского сообщества дает следующее
определение: «Максимальная доза должна вызывать минимальные токсические эффекты, например 10 %-ное
снижение массы тела или отсутствие роста либо минимальные признаки токсичности со стороны целевых органов.
Токсичность со стороны органов-мишеней определяется по нарушению физиологических функций и. в конечном
итоге, по патологическим изменениям» (Rules Governing Medicinal Products inthe European Community.Vol. III. 1987).
4.3 Фармакокинетические конечные точки при выборе высокой дозы
Системные концентрации, многократно превышающие показатели площади под кривой концен
трации (AUC) для человека (в максимально рекомендованной суточной дозе), могут представлять со
бой приемлемую конечную точку для выбора дозы при проведении исследований канцерогенности
лекарственных средств, обладающих сходными профилями метаболизма у человека и грызунов и не
большой органной токсичностью для грызунов (т. е. высокие дозы хорошо переносятся грызунами).
Системные концентрации, достигнутые у животных (уровень системной экспозиции), должны быть до
статочно высокими по сравнению с концентрациями, необходимыми для подтверждения адекватности
теста на канцерогенность.
Допускается, что дозы, вводимые разным видам животных, могут не соответствовать концен
трациям в тканях вследствие различий метаболизма и путей выведения. Сопоставимость системной
экспозиции рекомендуется оценивать по концентрациям исходного лекарственного средства и его
метаболитов в крови, а не по вводимой дозе. Несвязанное лекарственное средство в плазме крови
предположительно является наиболее актуальным косвенным параметром определения концентрации
несвязанного препарата в тканях. AUC считается наиболее информативной фармакокинетической ко
нечной точкой, поскольку учитывает концентрацию вещества в плазме крови и время удержания in vivo.
До настоящего времени не получено валидированное научное обоснование использования срав
нительной концентрации вещества в плазме крови животных и человека для оценки риска канцеро
генности у человека. Тем не менее на основе анализа базы данных исследований канцерогенности с
использованием МПД. оптимальной высокой дозой для исследований канцерогенности считается от
ношение концентрации 25 к 1AUC исходного лекарственного средства и/или его метаболитов в плазме
крови у грызунов и человека (примечание 8).
П р и м е ч а н и е 8 — Для выбора соотношения AUC у грызунов и AUC у человека, которое могло бы стать
оптимальной конечной точкой для выбора дозы в исследовании канцерогенности. был проведен ретроспектив
ный анализ данных исследований канцерогенности лекарственных средств с использованием МПД. в отношении
которых существовало достаточно данных о фармакокинетике этих лекарственных средств у человека и грызунов,
что позволило проводить сравнение значений AUC.
В 35 исследованиях канцерогенности лекарственных средств с использованием МПД, для которых
имелся достаточный обьем фармакокинетических данных для крыс и человека, приблизительно в 1/3 случаев
9