ГОСТ Р 57146—2016
относительное соотношение системных концентраций у крыс и человека составляло 1 и менее, а еще в трети
случаев соотношение находилось в пределах 1:10.
Анализ корреляции между относительным соотношением системных концентраций, относительным
соотношением доз [крысы мг/кг:человекмг/кг максимальная рекомендуемая доза (МРДДОиотношениемдозсучетом
площади поверхности тела (крысы, мг/м2. МГЩ: человек, мг/м2, МРД). проведенный совместно вышеупомянутым
анализом базы данных, показал, что относительная системная концентрация лучше соответствует соотношению
доз с учетом площади поверхности тела, ане массы. Последующий анализ 123 веществ, входящих в расширенную
базу данных FDA. дал похожие результаты. При выборе соотношения относительных системных концентраций (со
отношениеAUC). рекомендованного для расчета высокой дозы, выбиралась такая величина соотношения, которая
обеспечивала бы достаточный запас безопасности, позволяла бы выявлять известные или предполагаемые
канцерогены для человека и могла бы быть достигнута с использованием приемлемей доли веществ.
Для решения задачи выявления известных и потенциально канцерогенных для человека лекарственных
средств был проведен анализ экспозиций (концентраций) и/или соотношений доз лекарственных средств 1 и 2А
класса по классификации МАОИ с положительными результатами анализа канцерогекности на крысах. Для
фенацетина имеется достаточный объем фармакокинетических сведений о крысах и человеке, позволяющий
определить, что положительные результаты исследования канцерогенности на крысах были достигнуты при
относительном соотношении системных концентраций 15:1. Для большинства из 14 лекарственных средств 1 и
2А класса по классификации МАОИ с положительным результатом анализа канцерогенности на крысах
отсутствовали достаточные для анализа адекватные фармакокинетические данные. Для этих веществ в качестве
замены относительного соотношения системной концентрации использовалось соотношение доз. рассчитанных
по площади поверхности тела. Результаты данного анализа показали, что при введении веществ грызунам в
дозах, рассчитанных по площади поверхности тела в соотношении 10:1 и выше, и с дозами для человека будет
выявляться канцерогенный потенциал таких лекарственных средствдля человека.
В результате вышеописанных анализов оптимальной высокой дозой для исследований канцерогенности
было определено минимальное отношение концентрации 25 к 1AUC исходного лекарственного средства и’йли
его метаболитов в плазме крови у грызунов и человека. Это значение было достигнуто приблизительно у 25 %
исследованных веществ, имеющихся в базе данных FDA (см. примечание 15); достаточно высоко для выявления
лекарственных средств с подтвержденным или вероятным (1. 2А. МАОИ) канцерогенным потенциалом у
человека и обеспечивает надежный запас безопасности. Лекарственные средства, которые будут исследованы
с исполь зованием 25-кратного или более высокого соотношения AUC в качестве высокой дозы, будут иметь
отношение концентраций, превышающее подобное у более чем 75 % лекарственных средств, исследованных
ранее с исполь зованием МПД.
4.4 Критерии сравнения AUC у животных и человека при выборе высокой дозы
Нижеперечисленные критерии обязательно применяют для определения экспозиции на базе фар
макокинетических параметров при выборе высокой дозы:
1 фармакокинетические данные для грызунов получают на линиях грызунов, использованных в
исследованиях канцерогенности. применяя те же пути введения и диапазоны доз. что и в исследовани ях
канцерогенности (примечания 9.10 и 11):
2 фармакокинетические данные получают в ходе достаточно продолжительных исследований,
чтобы учесть возможные времязависимые изменения фармакокинетических параметров, которые мо
гут возникнуть в рамках исследований по определению диапазона доз;
3 имеется документация по схожести характеристик метаболизма лекарственного средства у гры
зунов и человека (примечание 12);
4 при оценке экспозиции лекарственного средства выбор подхода для сравнения AUC исходного
вещества, исходного вещества и его метаболита(ов) или его метаболита(ов) научно обоснован. Обо
снование данного решения имеется;
5 при оценке относительной экспозиции учитывают межвидовые различия связывания лекар
ственного средства с белком (примечание 13);
6 исследования фармакокинетики лекарственного средства у человека проводят с учетом иссле
дований. в которых максимально рекомендованная суточная доза для человека находилась внутри
диапазона использованных доз (примечание 14).
П р и м е ч а н и е 9 — А1Ю и профиль метаболитов для грызунов могут быть определены в отдельных
исследованиях фармакокинетики равновесного состояния в рамках исследований субхронической токсичности
или исследований по определению диапазона доз.
П р и м е ч а н и е 10 — Значения AUC для грызунов обычно получают при использовании небольшого
количества животных, в зависимости от пути введения и наличия данных о фармакокинетических характеристиках
исследуемого вещества.
П р и м е ч а н и е 11 — Для определения концентраций лекарственных средств в плазме крови грызунов
и человека следует использовать эквивалентные аналитические методики с достаточной чувствительностью и
прецизионностью.
10