ГОСТ Р 57146—2016
в биотрансформации лекарственных средств получено для крыс и человека. Поэтому, по крайней мере в
ближайшем будущем, если участие системы изоферментов Р-450 в биотрансформации критично для
оценки исследуемого вещества, вряд ли необходимая информация будет получена при исследовании
на мышах.
3.3.4 Практичность исследования
Удобства проведения исследования также должны быть учтены при выборе вида лабораторных
животных. Размер животного (мышь) существенно осложняет проведение исследования, когда необ
ходимо отобрать несколько образцов крови, провести микрооперацию/катетеризацию и взвешивание
органов. Для отбора образцов крови часто требуется умерщвление животных, что приводит к необхо
димости включения в исследование большого дополнительного количества животных, если в качестве
лабораторных животных выбраны мыши.
3.3.5 Исследование на нескольких видах лабораторных животных
В большинстве существующих в настоящее время моделей in vivo для краткосрочных и сред
несрочных исследований канцерогенмости используют мышей. Для проведения исследования на не
скольких видах животных, если это необходимо и приемлемо, в длительных исследованиях канцеро-
генности используют крыс.
3.3.6 Исключения
В отдельных случаях мыши или другие виды грызунов могут быть пригодны для механистиче
ских. метаболических или других исследований в рамках длительных исследований канцерогенности
(см. п. 2.1.1). В таких случаях допускается использовать мышей и для краткосрочных, и среднесрочных
исследований.
3.4 Оценка канцерогенного потенциала
Доказательства наличия онкогенного действия лекарственного средства в моделях грызунов сле
дует оценивать с позиций частоты развития опухолей и их латентности, фармакокинетики лекарственно
го средства в моделях грызунов в сравнении с человеком, и данных любых вспомогательных или меха
нистических исследований, которые информативны в отношении наблюдаемых эффектов для человека.
Результаты из любых исследований, описанных выше, следует рассматривать как часть общего
«объема доказательств» с учетом научного статуса используемых моделей.
4 Выбор доз при проведении исследований канцерогенности
лекарственных средств
В идеальном случае дозы, выбранные для биологических анализов лекарственных средств в ис
следованиях на грызунах, должны обеспечить такую экспозицию лекарственного средства, которая: (1)
обеспечивает достаточный порог безопасности в диапазоне терапевтических концентраций у чело века:
(2) обеспечивает переносимость, не вызывая значительных хронических физиологических нару шений,
и высокую выживаемость животных: (3) обоснована надлежащим объемом данных результатов
исследований на животных и с участием человека с учетом характеристик лекарственного средства и
пригодности вида лабораторного животного и (4) позволяет интерпретировать полученные данные в
контексте клинического применения.
Диапазон химических и фармакологических характеристик соединений, разрабатываемых в каче
стве лекарственных средств, а также различные механизмы канцерогенеза требуют гибкого подхода к
выбору дозы. В данном стандарте описано несколько подходов к выбору дозы, способных обеспечить
более рациональный подход к выбору доз лекарственных средств в целях проведения исследований
канцерогенности, включая. 1) токсикологические конечные точки; 2) фармакокинетические конечные
точки; 3) насыщение всасывания; 4) фармакодинамические конечные точки; 5) максимально допусти
мую дозу; 6) предельную дозу и 7) дополнительные конечные точки.
При разработке такого гибкого подхода следует учитывать, что фундаментальные механизмы кан
церогенеза до сих пор плохо изучены. Кроме того, использование грызунов для прогнозирования риска
канцерогенности для человека также имеет свои ограничения, хотя данный подход в настоящее время
является оптимальным. Таким образом, несмотря на то что определение концентрации компонентов
лекарственного средства в плазме крови грызунов можно назвать важным шагом в улучшении дизайна
биологического анализа, прогресс в данной области требует продолжения поиска оптимального метода
определения риска для человека.
7