ГОСТ Р 57146—2016
П р и м е ч а н и е 12 — Рекомендуется, по возможности, охарактеризовать особенности метаболизма
у человека и грызунов in vivo. Однако в отсутствие приемлемых данных in vivo о метаболизме лекарственного
средства, данные о метаболизме, полученные в исследованиях гг? vitro (например, с использованием срезов
ткани печени, неиндуцированных микросомальных препаратов), также могут дать необходимую информацию о
межвидовом сходстве характеристик метаболизма лекарственного средства.
П р и м е ч а н и е 13 — Хотя наилучшим подходом является определение несвязанного вещества in vivo,
определение связывания белка in vitro с использованием исходного вещества и/или метаболитов, если возможно
(вдиапазоне достигаемых концентраций in vivo у грызунов и человека) может быть использовано для расчетаAUC
несвязанноговещества. В случав низкого связываниялекарственного средства с белком у человека и грызунов или
при высоком уровне связывания белка и более высоком уровне несвязанной фракции у грызунов по сравнению с
человеком целесообразно проводить сравнение общих концентраций вещества в плазме крови, если возможно.
При высоком уровне связывания белка и более высоком уровне несвязанных фракций у человека по сравнению с
грызунами следует оценивать соотношение несвязанных концентраций.
П р и м е ч а н и е14 — Данные о системных концентрациях у человека получают по результатам
фармакокинетического мониторинга у здоровых добровольцев и/или пациентов. Следует учитывать вероятность
значительной межиндивидуальной вариабельности системной концентрации лекарственного средства. Вотсутствие
знаний о максимально рекомендованной суточной дозе для человека для получения фармакокинетических данных
должны использоватьдозы, как минимум, приводящие кнеобходимомуфармакодинамическому эффекту у человека.
4.5 Насыщение всасывания при выборе высокой дозы
Выбор высокой дозы может быть основан на насыщении всасывания, измеряемого по системной
доступности производных лекарственного средства. Средняя и низкая дозы, выбранные для проведе
ния исследования канцерогенности, должны учитывать насыщение путей метаболизма и выведения
лекарственного средства.
4.6 Фармакодинамические конечные точки при выборе высокой дозы
Эффективность и безопасность многих лекарственных средств зависит от их селективности к
фармакодинамическим рецепторам. Фармакодинамические конечные точки при выборе высокой дозы
будут высокоспецифичными для исследуемого вещества и могут быть пригодными для дизайна отдель
ных исследований с учетом научных достижений. Выбранная высокая доза должна вызывать у живот ных
фармакодинамический ответ такой силы, что дальнейшее повышение дозы не требуется. При этом данная
доза не должна приводить к нарушениям физиологических параметров или гомеостаза, способ ных
оказать негативное влияние на достоверность результатов исследования, например гипотония или
нарушение свертываемости крови (риск спонтанного кровотечения).
4.7 Максимально приемлемая доза
В настоящее время максимально приемлемая доза, вводимая при приеме с кормом, составляет
5 %. Международные регуляторные органы проводят переоценку данного требования. Предполагается,
что использование фармакокинетических конечных точек (соотношение AUC) для выбора дозы
низко токсичных лекарственных средств, описанное в настоящем стандарте, должно привести к
существен ному снижению количества исследований, в которых высокие дозы выбирают в
соответствии с крите риями приемлемости.
Если могут быть использованы другие пути введения лекарственного средства, кроме введения
с кормом, высокая доза может быть ограничена по ряду факторов, практичность исследования и мест
ную переносимость.
4.8 Продольная доза
При определении высокой дозы для исследований канцерогенности с использованием под
ходов. описанных в настоящем стандарте, допускается предельное ограничение вводимой дозы до
1500 мг/кг/сут (примечание 15). Данную предельную дозу применяют в тех случаях, когда максимально
рекомендованная доза у человека не превышает 500 мг/сут (примечание 16).
Для обоснования выбора дозы и интерпретации данных исследования канцерогенности должно
быть проведено сравнение экспозиций (системных концентраций) лекарственного средства и его ме
таболитов у грызунов и человека. На основании данной информации могут иметь место случаи, когда
предельная доза 1500 мг/кг/сут не применима, поскольку невозможно будет гарантировать, что кон
центрации, достигаемые у животных при дозе свыше 1500 мг/кг/сут, могут быть достаточно высокими
по сравнению с концентрациями, достигаемыми у человека. Системные концентрации лекарственного
средства, достигаемые у грызунов при дозе 1500 мг/кг/сут. должны быть минимум на порядок
выше.
11