ГОСТ Р ИСО 10993-17—2009
хняя граница фактора может превышать 100, если данные, полученные в остром опыте на животных,
служат единственной основой вычисления значений ТИ для постоянного воздействия.
5.4.3 Определение модифицирующего фактора
Модифицирующий фактор (МФ). таким образом, должен быть вычислен как произведение факто
ров неопределенности (УФ, -УФ., УФ3) [см. уравнение (2) ниже]. Этот модифицирующий фактор послу
жит основанием определения ТИ и. в свою очередь, переносимого воздействия (ТЕ) для
каждой категории применения.
МФ = УФ, •УФ2-УФ3.(2)
В большинстве случаев модифицирующий фактор между 10 и 1000 должен быть достаточно
обоснован. В некоторых случаях, особенно при наличии только неудовлетворительных или неподходя
щих данных и установлении значительных факторов опасности, может потребоваться такой высокий
модифицирующий фактор как 10000. В некоторых случаях модифицирующий фактор менее 10 может
быть обусловлен наличием достаточных клинических данных или достаточно стандартных результа
тов. При наличии толькоданных смертности в остром опытедля установления ТИ постоянного контакта
может потребоваться модифицирующий фактор выше 10000. Любая ситуация, приводящая к модифи
цирующему фактору выше 10000. указывает на высокую степень неточности анализа, и в таких случаях
необходимо принять во внимание острую потребность в дополнительных данных. Как альтернативу к
использованию значений УФ по умолчанию, можно применить фармакокинетическое моделирование на
физиологической основе (ПБПК) для учета индивидуальных вариаций отчеловека к человеку (УФ,) и для
проведения межвидовой экстраполяции (УФ2) в рамках вида. Использование моделей ПБПК может
снизить неопределенность и привести к другому МФ.
5.5 Установленние ТИ для вымываемых субстанций, считающихся канцерогенными
5.5.1 Процедура для канцерогенных вымываемых субстанций
После установления ТИ для рака ее необходимо рассмотреть вместе с другими значениями ТИ
для нераковых конечныхточекдля определения подходящей ТИ постоянного контакта для использова
ния в вычислениях ТЕ.
Для вымываемых субстанций, считающихся канцерогенными, необходимо применить исследова
ние совокупности доказательств для определения подходящего метода установления ТИ на основе
рака. Исследование совокупности доказательств подразумевает ответы на следующие вопросы:
- Является ли материал генотоксичным канцерогеном?
- Релевантны ли виды опухолей для человека?
- Возможна ли экстраполяция на человека существующих данных локализации в организме?
- Релевантна ли эпидемиологическая информация для человека?
5.5.2 Варианты для субстанций, прошедших исследование совокупности доказательств
Если исследование совокупности доказательств показывает, что материал является генотоксич
ным канцерогеном, виды опухолей, наблюдаемых в раковых биопробах, существенны для человека, а
локализация в организме и/илиэпидемиологическая информация подтверждают релевантностьдля че
ловека, необходимо использовать один из двух следующих подходов.
a) Определить канцерогенную ТИ, основываясь на процедурах оценки количественного риска, с
использованием статистических моделей с уровнем значимости риска 1(И или
П р и м е ч а н и е — При использовании линейной многоступенчатой модели необходимо рассмотреть воз
можную нелинейность малых доз и даже возможные биологические пороги, возникающие из-за присутствия меха
низмов восстановления ДНК и других гомеостатических процессов.
b
) Не определять канцерогенную ТИ. Снизить воздействие на пациента до наиболее низкого раз
умного применения и активно контролировать риск рака, используя процедуры управления риском.
П р и м е ч а н и е — Для дополнительной информации см. ИСО 14971.
5.5.3 Процедура при безрезультативном или неопределенном исследовании совокупности
доказательств
Если исследование совокупности доказательств безуспешно, необходимо применить подход мо
дифицирующего фактора. Если исследование совокупности доказательств неоднозначно, необходимо
применить методы как модифицирующего фактора, так и количественной оценки риска для определе-
9