ГОСТ ISO/TS 10993-20—2011
Оценка иммунотоксических факторовдолжна планироваться в соответствии с блок-схемой, приве
денной в приложении С. Примеры видов исследований и признаков иммунных ответов приведены в таб
лице 2.
Несмотря на то, что существуют конкретные материалы с известной или вероятной иммунотоксич
ностью. исследования иммунотоксичности, связанной с иммуносупрессией или иммуностимуляцией,
должны первоначально ограничиваться определениями, проводимыми на стадии исследований общей
токсичности. Дальнейшему исследованиюдолжны подвергаться только агенты с выявленными призна
ками источников иммуносупрессии или иммуностимуляции. Подострые исследования полезны для по
лучения общих признаков потенциальной иммуносупрессии или иммуностимуляции. Если они
применяются, их выполнение должно проводиться в соответствии с ISO 10993-11.
6.2 Воспаление
Агенты могут взаимодействовать с компонентами любой составляющей иммунной системы, то
есть с гранулоцитами. макрофагами и клетками других видов, способными вырабатывать и выделять
медиаторы воспаления. Необходимо отметить, что после имплантации инородного тела довольно рас
пространен местный воспалительный ответ. Длительность и степень ответа определяют, является ли
это негативным эффектом. Гистопатология места инъекции или имплантации агента является наиболее
прямым и адекватным методом оценки степени индукции воспапения после воздействия агентов. Пора
жение тканей с преобладанием лимфоцитов является хроническим воспалением, связанным с иммуно
токсичностью. в то время как реакция на инородное тело заключается в наличии макрофагов и
гигантских клеток инородных тел в области контакта ткани иматериала. Первичные исследования мест
ного воспаления описаны в ISO 10993-6. Другие подходящие исследования включают в себя пробы с
сывороткой на С-реактивный протеин и белок острой фазы.
6.3 Иммуносупрессия
Для определения иммуносупрессии требуется многоуровневый подход, отражающий слож
ность иммунной системы и разнообразие ее функций и компонентов. Данный многоуровневый под
ход состоит из первого уровня исследования иммуносупрессии с использованием неспецифических
проб, за которым следует второй уровень, включающий специфические пробы. Такой многоуровне
вый подход не является наиболее рациональным, так как специфические пробы более чувствитель
ны. чем неспецифические. Менее чувствительные индикаторы применяются на первом уровне, а
более чувствительные — на втором не потому, что это наилучший способ оценки иммунной системы, а
потому, что такой подход снижает необходимость использования дополнительных эксперимен
тальных животных.
На первом уровне признаками иммуносупрессии являются индуцированные изменения, например
в массе иммунных органов, числе клеток и/или клеточных популяциях и в иммуноглобулинах.
Затем, на втором уровне, возможно применение бопее специфичных иммунных функциональных
проб, таких какопределение влияния агента на активность NK-клеток и/или иммунную функцию в период
активной иммунизации, например определение выработки антител, специфичных к антигенам после
сенсибилизации. Отдельные руководства включают в себя некоторые из этих определений уже на пер
вом уровне (ответ антител на Т-зависимые антигены, такие как эритроциты барана).
Реальные последствия иммуносупрессии, вероятно, лучше всего определяются путем оценки воз
действия на сопротивляемость инфекции на бактериальных, вирусных и/или паразитических животных
моделях и/или воздействия на сопротивляемость опухолям. Важность проб таких видов в том, что они
рассматривают иммунную систему как законченную и функциональную целостность. Том не менее, так
как оценить все подходящие с точки зрения иммунологии параметры в рамках одного исследования ток
сичности или иммуносупрессии не является возможным, необходимо определить наиболее важные па
раметры прогнозирования и выбрать практический подход для оценки иммуносупрессии для
конкретного агента.
Так как общее недомогание человека также влияет на иммунную систему, наличие иммуносупрес
сии признается при обнаружении иммунных изменений при уровне дозы, не вызывающем явной общей
токсичности. Таким образом, исследование иммуносупрессии лучше проводить в рамках исследования
общей токсичности, так как такое исследование использует диапазон различных доз агента и оценивает
все основные системы органов.
Для обнаружения общей токсичности химических веществ после подострого воздействия недавно
было принятоOECD 407, [1]. включающее несколько иммунотоксикологических параметровдля опреде
ления иммунотоксического эффекта исследуемого состава.
5