ГОСТ Р 56698—2015
родовое поведение и вскармливание, рост и развитие поколения F1 от зачатия до полового созрева ния
и развитие их потомства {поколения F2) до окончания грудного вскармливания. Таким образом,
невозможность получить желаемого количества беременных самок (то есть 20) не обязательно тре
бует прекращения исследования и должна оцениваться индивидуально для каждого случая.
4.2 Подготовка вещества для введения
4.2.1 Рекомендуется вводить исследуемое вещество внутрь (с кормом, питьевой водой или че
рез желудочный зонд), если другой путь введения (например, накожный или ингаляционный) не будет
сочтен более приемлемым.
4.2.2 При необходимости исследуемое вещество растворяют или суспензируют в пригодном
растворителе. Рекомендуется, если это возможно, использовать водные растворы/суслензии (первый
выбор), затем определяется возможность использования масляных растеоров/суслензий (например,
кукурузное масло) и затем возможность приготовления раствора с использованием других раствори
телей. Стабильность вещества в растворителе должна быть подтверждена.
4.3 Дозирование
4.3.1 В план исследования должны быть включены не менее 3 доз и соответствующая кон
трольная группа. При отсутствии ограничения по физико-химическим параметрам или биологическим
эффектам исследуемого вещества выбранная наивысшая доза должна вызывать токсическое дей
ствие. но не быть летальной или вызывать тяжелые страдания. В случае неожиданной гибели живот ных
допустимым считают исследования с уровнем смертности первого поколения Р не более 10 %.
Последующие меньшие дозы определяются с целью продемонстрировать любые эффекты, связан ные
с дозой, и уровень «отсутствия токсических эффектов» (NOAEL) или дозы, близкие к пределу об
наружения. которые позволяют определить «нетоксичную» дозу. Обычно оптимальным считается 2— 4-
кратный интервал между используемыми более низкими дозами, и дополнительно для 4-й испыту емой
группы рекомендуется использовать очень большой интервал (более, чем десятикратное
уменьшение) между дозами. Для исследований, в которых вещество смешивают с кормом, интервал
между дозами не должен превышать трехкратную дозу. Уровень доз следует выбирать с учетом име
ющихся токсикологических данных, в частности, результатов исследований с многократным введени ем
вещества.
Л
юбая имеющаяся информация о метаболизме и кинетике исследуемого вещества или
родственных веществ должна быть учтена. Дополнительно такая информация будет также полезна для
демонстрации адекватности выбранного режима дозирования.
4.3.2 Контрольная группа должна состоять из животных, не получающих исследуемое вещество
или получающих только растворитель, если растворитель используется для введения исследуемого
вещества. За исключением отсутствия введения исследуемого вещества, животные контрольной
группы должны подвергаться всем тем же процедурам, что и животные опытных групп. При использо
вании растворителя контрольная группа должна получать растворитель в максимальном используе
мом объеме. Если исследуемое вещество вводится вместе с кормом и вызывает снижение потребле
ния корма или его использования, то может потребоваться использование парной контрольной груп
пы. Альтернативно, данные из контролируемых исследований, проведенных с целью исследования
влияния снижения потребления пищи на репродуктивные параметры, могут быть использованы вме
сто соответствующей по потреблению пищи парной контрольной группы.
4.3.3 Должны быть учтены ниже приведенные параметры растворителя и других добавок: эф
фект на абсорбцию, распределение, метаболизм или задержку исследуемого вещества: влияние на
химические параметры исследуемого вещества, приводящее к изменению его токсикологических ха
рактеристик; и влияние на потребление воды или пищи или статус «откормленности» животных.
4.4 Предельный тест
Если при введении внутрь в одной суточной дозе не менее 1000 мг на 1 кг массы тела с кормом
или с водой, эквивалентного процента, при применении процедур, описанных в настоящем стандарте,
не наблюдается токсического эффекта, или токсический эффект при этой дозе не ожидается, исходя
из данных о структурно и/или метаболически родственных веществах, тогда полное исследование с
использованием нескольких доз может быть нецелесообразно. Предельный тест применяется, за ис
ключением случаев, когда действие у человека показывает необходимость использования более вы
сокой дозы при введении внутрь. При использовании других путей введения, таких как ингаляционный
или местное применение, часто максимальная достижимая концентрация зависит от физико
химических характеристик исследуемого вещества, таких как растворимость.
3